CXCL13在子宫体子宫内膜癌中的表达与预后价值：基于生物信息学分析的免疫微环境调控机制研究

《Hormones & Cancer》：Expression and prognosis of CXCL13 in uterine corpus endometrial carcinoma based on bioinformatics analysis

本研究针对子宫体子宫内膜癌(UCEC)早期诊断生物标志物缺乏的问题，通过生物信息学方法探讨CXCL13的表达特征及预后价值。研究发现CXCL13在UCEC组织中显著高表达，且与良好预后显著相关（OS HR=0.61, P=0.021）。机制分析表明CXCL13通过调控B细胞、CD8+T细胞等免疫细胞浸润及免疫检查点基因（PDCD1、CTLA4等）表达，参与细胞因子-细胞因子受体相互作用等信号通路，为UCEC免疫治疗提供了新的潜在靶点。

　　

子宫体子宫内膜癌(UCEC)作为女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，其全球发病率呈现持续上升趋势。据美国癌症协会统计，2021年全球新增66,570例UCEC病例，导致12,940例死亡。早期患者5年总体生存率(OS)可超过90%，而晚期患者这一数字骤降至18%，凸显早期诊断对改善预后的关键意义。然而，目前临床仍缺乏经过验证且易于检测的早期诊断生物标志物，探索UCEC发生发展的关键分子机制成为当务之急。

肿瘤微环境(TME)在UCEC进展中扮演着重要角色，其中肿瘤相关免疫细胞浸润程度尤为关键。趋化因子作为细胞因子的最大亚家族，通过调控免疫和非免疫细胞直接或间接塑造TME，影响肿瘤的免疫机制、进展和结局。C-X-C motif趋化因子配体13(CXCL13)，又称B细胞吸引趋化因子1(BCA-1)，通过与其特异性受体CXCR5结合，在感染或自身免疫过程中招募B细胞、自然杀伤(NK)细胞和淋巴细胞。然而，CXCL13在肿瘤中的作用存在争议：在结直肠癌和卵巢癌中高表达预示良好预后，而在前列腺癌和肾透明细胞癌中却促进肿瘤发展。这种矛盾现象表明CXCL13在肿瘤中的作用具有环境特异性，其在UCEC中的具体功能值得深入探究。

本研究通过整合TCGA和GEO(GSE17025、GSE106191)数据库的552例UCEC样本和35例正常子宫内膜组织数据，系统分析了CXCL13的表达特征、预后价值及免疫调控机制。采用limma包进行差异表达分析，Kaplan-Meier法评估生存关联，TIMER和TISIDB数据库分析免疫浸润特征，STRING工具构建蛋白质相互作用网络，并通过GO、KEGG和GSEA富集分析探索潜在生物学机制。

3.1 基因表达分析

CXCL13 mRNA在UCEC组织中显著高表达（TCGA: P<0.01；GEO: P<0.001）。免疫组化显示正常子宫内膜组织呈阴性染色，而UCEC组织在细胞质和膜中呈现中度染色。cBioPortal数据库分析发现CXCL13在UCEC中的变异率达5%，以错义突变和高表达为主，且存在变异的患者无进展生存期(PFS)更优（P=0.029）。

3.3 生存分析

高表达CXCL13与良好预后显著相关（OS HR=0.61, P=0.021；PFS HR=0.62, P=0.007；DSS HR=0.61, P=0.0058）。亚组分析显示在年龄<60岁、临床分期I/II、组织学分级G3、R0切除和肿瘤浸润<50%的患者中，CXCL13高表达均预示更好生存。多因素Cox回归证实CXCL13是独立预后因素（HR=0.85, P=0.004）。ROC曲线下面积达0.758(TCGA)和0.822(GSE17025)，显示良好诊断价值。

3.4 免疫分析

CXCL13表达与B细胞（R=0.41）、CD4⁺T细胞（R=0.34）、CD8⁺T细胞（R=0.447）、中性粒细胞（R=0.442）和树突状细胞（R=0.456）浸润呈正相关。高浸润B细胞、CD8⁺T细胞与高CXCL13表达共同预示良好预后。CXCL13与40个免疫检查点基因显著相关，包括TIGIT、LAG3、PDCD1、CTLA4等。

3.5 富集分析

筛选出10个核心互作基因（CXCL9、IFNG、CXCL10等），其中7个在UCEC中上调。KEGG分析显示CXCL13主要参与细胞因子-细胞因子受体相互作用、趋化因子信号通路等。GSEA进一步验证了NK细胞介导的细胞毒性、T细胞受体信号通路等与免疫相关的生物学过程。

研究结论表明，CXCL13在UCEC中高表达且与良好预后相关，其机制可能通过招募免疫细胞、调节免疫检查点分子和激活相关信号通路，重塑肿瘤免疫微环境。这一发现为UCEC提供了潜在的预后生物标志物和免疫治疗新靶点，特别对早期患者具有重要临床意义。研究局限性包括缺乏实验验证、未检测蛋白水平及晚期样本不足，未来需通过临床样本进一步验证CXCL13的临床应用价值。

该研究创新性地通过多数据库整合分析，揭示了CXCL13在UCEC中的免疫调控作用，为理解UCEC的免疫微环境特征提供了新视角，为开发针对CXCL13的免疫治疗策略奠定了理论基础。论文发表于《Discover Oncology》，对妇科肿瘤领域的研究者和临床医生具有重要参考价值。