孟德尔随机化分析揭示LIFR与CXCL5在乳腺癌风险中的保护作用机制

《Hormones & Cancer》：Mendelian randomization analysis reveals protective effects of LIFR and CXCL5 against breast cancer risk

本研究针对循环炎症生物标志物与乳腺癌易感性间因果关系未明的关键问题，通过两样本孟德尔随机化方法系统分析91种炎症介质。结果显示LIFR（白血病抑制因子受体）和CXCL5（C-X-C motif趋化因子5）浓度升高与乳腺癌风险降低存在显著负向因果关系（PFDR<0.05），为乳腺癌预防提供了新型保护性生物标志物。

　　

乳腺癌作为全球女性癌症相关死亡的首要原因，其发病机制与治疗策略一直是肿瘤研究领域的焦点。尽管早期乳腺癌的治疗手段不断进步，但转移性患者的生存率仍未见显著改善，约90%的死亡病例与肿瘤局部侵袭和转移扩散相关。这一严峻现状凸显了乳腺癌转移预防与控制的重要性。肿瘤微环境（TME）在乳腺癌细胞增殖、侵袭和远处转移过程中扮演着关键角色，而慢性炎症反应激活作为肿瘤微环境的标志性特征，已成为肿瘤治疗研究的重要方向。

以往研究表明，炎症介质如白细胞介素17（IL-17）和肿瘤坏死因子α（TNFα）在乳腺癌发展中起着重要作用，但循环炎症生物标志物与乳腺癌易感性之间的因果关系尚未明确。传统观察性研究容易受到混杂因素和反向因果关系的干扰，难以建立可靠的因果推断。为解决这一科学问题，研究人员采用孟德尔随机化（MR）这一新兴方法，利用遗传变异作为工具变量来推断暴露因素与结局之间的因果关系。

本研究基于大规模基因组关联研究（GWAS）数据，采用两样本孟德尔随机化（TSMR）框架，系统评估了91种循环炎症生物标志物与乳腺癌风险之间的潜在因果关系。研究团队从IEU OpenGWAS数据库获取了包含21，240例乳腺癌患者和198，523例健康对照的遗传数据，所有样本均限于欧洲 ancestry以保持人群同质性。炎症标志物数据来源于Zhao等人整理的包含91种血清炎症因子的综合数据集，涵盖了从GCST90274758到GCST90274848的完整GWAS摘要统计。

在方法学上，研究团队实施了严格的工具变量选择和质量控制流程。选择达到全基因组显著性水平（P<5×10^-8）的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量，并通过连锁不平衡筛选（r²<0.001）确保遗传信号的独立性。所有工具的F统计量均大于10，有效避免了弱工具变量偏倚。同时，采用多种方法（包括MR-PRESSO全局检验和Cochran's Q统计量）检测和量化水平多效性，并通过Steiger过滤确认暴露变量解释的方差超过结果变量，防止反向因果关系。

研究结果显示，在初始分析中有13种炎症因子与乳腺癌存在潜在因果关系（P<0.05），其中9种呈负向关联，4种呈正向关联。经过错误发现率（FDR）校正后，仅有两种炎症介质保持统计学显著性（P_FDR<0.05）：白血病抑制因子受体（LIFR）浓度和C-X-C motif趋化因子5（CXCL5）浓度，两者均显示与乳腺癌风险呈负向因果关系。具体而言，LIFR水平每增加一个标准差，乳腺癌风险降低（OR=0.989；95% CI=0.985-0.994）；CXCL5水平每增加一个标准差，乳腺癌风险相应降低（OR=0.995；95% CI=0.993-0.998）。

异质性和水平多效性检验表明，所有MR Egger和逆方差加权（IVW）方法的P值均小于0.05，MR Egger截距接近零且P值大于0.05，提示研究变量不存在显著异质性和水平多效性。这一结果支持了工具变量假设的有效性，增强了因果推断的可靠性。

反向孟德尔随机化分析探讨了乳腺癌对炎症生物标志物水平的潜在影响。结果显示，乳腺癌可能对白细胞介素-10（IL-10）水平和干细胞因子水平产生上游调节作用，效应值约为2.0（95% CI：1.0-4.0），表明乳腺癌可能通过调节特定炎症反应通路影响机体免疫状态。

针对免疫相关生物标志物的扩展分析显示，约30种免疫标志物与乳腺癌风险的因果关联效应值紧密聚集在零值1.0附近（95% CI：0.988-1.008），所有置信区间均跨越零假设线，表明这些免疫相关因子与乳腺癌风险之间不存在显著因果关系。

讨论部分深入解析了CXCL5和LIFR在乳腺癌中的潜在保护机制。CXCL5作为CXC趋化因子家族成员，主要由白细胞受炎症细胞因子刺激后产生，在细胞增殖、中性粒细胞浸润和血管生成中发挥重要作用。尽管在癌症研究中CXCL5通常与免疫抑制和神经内分泌分化相关，表现出促肿瘤特性，但本研究发现的保护性关联揭示了其功能可能具有阶段和组织环境依赖性。在早期乳腺癌发展中，CXCL5可能通过调节肿瘤相关中性粒细胞和巨噬细胞的招募，同时抑制细胞毒性CD8⁺T细胞浸润，这一免疫调节特性可能对恶性转化起到保护作用。

LIFR作为gp130细胞因子受体复合物的关键组成部分，介导白血病抑制因子及相关细胞因子的信号传导，调节细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等基本细胞过程。功能研究一致表明LIFR下调与侵袭性乳腺癌表型和不良临床结局相关。LIFR的肿瘤抑制功能机制涉及LIFR/STAT3信号级联反应的激活，该通路调节包括LIF、制瘤素M（OSM）和睫状神经营养因子（CNTF）在内的关键调控分子表达。这一信号网络促进肿瘤细胞休眠并抑制转移潜能。临床证据支持LIFR的治疗相关性，如观察到gp130表达升高可作为雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗反应性的预测生物标志物。

本研究存在若干局限性。数据仅来源于欧洲人群，限制了结果在不同种族群体和地理区域的适用性。遗传效应大小、等位基因频率和连锁不平衡模式在不同 ancestry间存在显著差异，可能影响LIFR和CXCL5保护性关联在非欧洲人群中的普遍性。尽管进行了 ancestry限制，人群分层残差可能仍然存在，欧洲队列内现有的抽样偏倚可能影响结果的准确性。未来需要在东亚、非洲和西班牙裔人群中进行复制研究以确立更广泛的临床相关性。

该研究通过孟德尔随机化方法结合91种炎症因子数据集，为炎症因素与乳腺癌风险关联提供了高级别证据。研究发现LIFR和CXCL5浓度升高对乳腺癌发展具有保护作用，表明这些炎症标志物与乳腺癌易感性之间存在负向因果关系。这些发现提示CXCL5和LIFR可能作为乳腺癌预防中的保护性生物标志物，为未来靶向炎症通路的预防策略开发提供了重要理论基础。尽管效应值较小（OR约0.99）表明这些生物标志物可能作为更广泛炎症网络的一部分而非主导性保护因子发挥作用，但孟德尔随机化结果与机制研究的汇合为真实保护关系而非虚假关联提供了令人信服的证据。