综述：上皮细胞抗癌守护者：整合细胞竞争和挤压在早期肿瘤控制中的作用

《Hormones & Cancer》：Epithelial guardians against cancer: integrating cell competition and extrusion in early tumor control

本综述系统阐述了上皮防御癌症（Epithelial defense against cancer, EDAC）这一新兴范式，该机制通过细胞竞争和顶端挤压协同作用，在肿瘤发生早期识别并清除癌前细胞。文章详细解析了EDAC的关键分子调控网络（如EPLIN、S1P/S1PR2、LILRB3/MHC-I等）、生物力学信号及其与免疫监视的互作，量化了其清除效率对细胞比例（T:N）的依赖性，并探讨了其在胰腺、结直肠及乳腺等癌症模型中的应用。作者将EDAC定位为癌症预防和治疗的潜力新前沿。

　　

上皮守护者：揭秘组织自身抗癌的第一道防线

在人体内，上皮组织如同覆盖在器官表面的智能“皮肤”，它们不仅是物理屏障，更拥有一套精密的早期预警和清除系统，用于抵御癌变威胁。这套系统被称为上皮防御癌症（Epithelial defense against cancer, EDAC），它整合了细胞竞争和细胞挤压两个核心过程，是机体在免疫系统介入前消灭潜在癌细胞的关键机制。

EDAC与细胞竞争：基本原理与实验模型

上皮组织面临持续的基因毒性压力，但能通过细胞竞争维持稳态。在这一“优胜劣汰”的法则下，正常细胞能识别并清除邻近的、携带致癌突变（如TP53、NOTCH1、KRAS突变）的“不适”细胞，防止其克隆性扩张。这种现象在临床常见的“场癌化”区域尤为显著——即组织学正常的组织中已存在癌相关基因突变，但多数并未进展为癌症，这提示EDAC等监视机制在抑制癌变中扮演了重要角色。

EDAC的分子基础：从识别到驱逐

EDAC的分子级联反应始于正常细胞对癌变细胞的识别。当细胞发生转化（如表达RasV¹²、Src、YAP等癌基因）时，其表面分子会发生变化。例如，转化细胞表面MHC-I分子与正常细胞上的抑制性受体LILRB3相互作用，或分泌信号分子如鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate, S1P）与邻近细胞的S1PR2受体结合，从而启动清除程序。

识别之后是执行阶段。关键蛋白如Rab5通过促进E-钙黏蛋白（E-cadherin）的内吞来启动挤压过程。而上皮蛋白丢失于肿瘤（Epithelial Protein Lost In Neoplasm, EPLIN）则在周围正常细胞中稳定肌动球蛋白收缩环，这是物理性挤出转化细胞的动力源。此外，由正常细胞分泌的ADAMDEC1（ADAM-like decysin-1）能诱导周围细胞中丝素蛋白（Filamin）和EPLIN的积累，共同促进顶端挤压。

被成功挤出上皮层的转化细胞，由于脱离了细胞外基质的附着，通常会走向一种特殊的程序性死亡——失巢凋亡（Anoikis）。然而，一些“狡猾”的细胞可能通过自噬或积累ANXA2/S100A10复合物等方式抵抗死亡，为日后复发或转移埋下隐患。

顶端挤压 vs. 基底挤压：决定与风险

EDAC的保护作用高度依赖于挤压的方向。理想的“顶端挤压”将转化细胞推向器官腔道（如肠道内腔、腺体导管），使其暴露于恶劣环境并被清除。然而，在某些情况下，如极性蛋白Scribble或APC（Adenomatous Polyposis Coli）功能丧失、S1PR2表达下调或组织微环境改变时，挤压方向会逆转为“基底挤压”。这使得转化细胞得以侵入下方的基质，反而可能启动侵袭和转移过程，此时EDAC从保护者变成了潜在的“帮凶”。

EDAC的有效性还强烈依赖于转化细胞与正常细胞的比例（T:N）。在体外模型中，当T:N比例较低（如1:100）时，RasV¹²细胞的顶端挤压效率可达80-90%。但随着转化细胞比例升高（如1:50），清除效率会显著下降至40-60%，这表明维持足够数量的健康邻居对于EDAC功能至关重要。

调节EDAC的因素：炎症与微环境

组织微环境深刻影响着EDAC的效能。慢性炎症是EDAC的主要破坏者之一。在胰腺癌和结直肠癌模型中，炎症介质如环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）及其产物前列腺素E2（Prostaglandin E2, PGE2）可抑制顶端挤压，使高达60%的RasV¹²细胞得以在上皮层内存活。饮食诱导的肥胖相关炎症同样会削弱细胞竞争，促进转化细胞的滞留。此外，生物力学因素，如细胞硬度和细胞间钙波，也参与调节挤压过程的效率。

临床意义与未来方向

理解EDAC机制为癌症的早期干预开辟了新途径。EDAC关键分子（如EPLIN、S1PR2、LILRB3）的表达水平可能成为预测癌前病变进展的生物标志物。理论上，通过药物（如COX-2抑制剂、S1PR2激动剂）增强EDAC功能，或可作为一种新型的化学预防策略，在肿瘤形成前清除“害群之马”。然而，挑战在于如何精准地增强保护性的顶端挤压，同时避免诱发有害的基底挤压或“逆向EDAC”（即超级竞争者肿瘤细胞清除正常细胞）。

结论

上皮防御癌症（EDAC）代表了一种古老而精巧的肿瘤抑制机制，它通过细胞社会性的相互作用，在肿瘤发生的最早期阶段主动维持组织纯洁。尽管其在晚期癌症中可能被颠覆甚至利用，但深入揭示其运作原理和调控节点，无疑将为在癌症漫长征程的起点实施“精准拦截”提供革命性的思路和工具。