新型反义寡核苷酸Pelacarsen实现Lp(a)突破性降幅与SGLT2抑制剂/GLP-1受体激动剂联合疗法的心肾保护新策略

《MMW - Fortschritte der Medizin》：Im ?Team“ Herz und Nieren schützen

针对遗传性脂蛋白(a)升高这一难治性心血管危险因素，研究者开发出反义寡核苷酸Pelacarsen，可使Lp(a)水平降低80%，98%患者达标；同时证实SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂联合治疗能协同降低T2DM患者主要心血管事件风险30%及肾脏事件风险57%，为心肾代谢疾病管理提供双重突破性方案。

　　

在心血管疾病防治领域，脂蛋白(a)[Lp(a)]长期被视为"被遗忘的风险因素"。这种由肝脏合成的低密度脂蛋白样颗粒不仅具有促炎和促血栓特性，其动脉粥样硬化能力甚至超过传统关注的LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）。更棘手的是，Lp(a)水平90%由遗传决定，传统降脂药物、生活方式干预对其影响微乎其微。哥伦比亚大学的Gisette Reyes-Soffer教授指出，高Lp(a)人群往往表现为更严重的冠状动脉病变，包括多血管受累、复杂斑块形成和快速疾病进展，但多年来临床一直缺乏有效干预手段。

与此同时，2型糖尿病的心肾并发症管理也面临挑战。虽然SGLT2抑制剂（钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）和GLP-1 RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）已被证实具有独立于降糖之外的心血管保护作用，但如何进一步优化治疗策略仍是研究热点。来自德国阿莎芬堡的内科医生Inga-Nadine Kummer博士强调，早期联合治疗可能为患者带来更大获益，这一假设需要通过大规模临床研究验证。

针对上述未满足的临床需求，两项重要研究在2025年欧洲心脏病学大会和德国糖尿病大会上公布了突破性进展。发表于《MMW - Fortschritte der Medizin》的研究显示，反义寡核苷酸Pelacarsen能显著降低Lp(a)水平，而大规模真实世界研究证实SGLT2抑制剂与GLP-1 RA联合疗法可协同改善心肾结局。这些发现为精准心血管疾病防治提供了新方向。

主要技术方法

研究纳入286例Lp(a)>60 mg/dL受试者，评估Pelacarsen（反义寡核苷酸）的疗效与安全性。同时基于超过6000万人的队列数据分析SGLT2抑制剂与GLP-1 RA联合治疗对心肾结局的影响，并通过随机临床试验的荟萃分析验证联合疗法的附加效应。

研究结果

Lp(a)显著降低：Pelacarsen治疗使Lp(a)水平平均降低80%，98%的患者Lp(a)降至<50 mg/dL目标值以下，且耐受性良好。目前正在开展HORIZON终点研究，以确认其对心血管事件的预防作用。

联合治疗协同保护：与单用GLP-1 RA相比，SGLT2抑制剂联合GLP-1 RA使主要心血管事件风险降低30%，肾脏事件风险降低57%。相较于单用SGLT2抑制剂也观察到类似获益趋势。荟萃分析进一步证实双重治疗的叠加效益。

研究结论与意义

Pelacarsen作为首个针对Lp(a)的特异性疗法，有望填补遗传性心血管风险管理的空白。其强效降低Lp(a)的能力为高遗传风险人群提供了精准干预新途径。而SGLT2抑制剂与GLP-1 RA的协同作用证实了多重机制联合干预的优越性，推动糖尿病治疗模式从单纯血糖控制向心肾综合保护转变。这些进展标志着眼心血管疾病防治进入靶向干预与多通路联合并重的新时代。