综述：基于生理的药代动力学模型与模拟在监管审评中的应用：美国FDA CBER经验与展望

本综述系统梳理了美国FDA生物制品评价与研究中心（CBER）在基于生理的药代动力学（PBPK）建模与模拟（M&S）领域的应用经验。文章重点探讨了PBPK模型在治疗性蛋白、细胞与基因治疗产品开发中的价值，包括剂量选择、临床实验设计支持以及药代动力学/药效学（PK/PD）预测，为生物制品的审评与开发提供了重要方法论支撑。

　　

摘要

基于生理的药代动力学（Physiologically Based Pharmacokinetic, PBPK）建模已成为模型引导药物开发（Model-Informed Drug Development, MIDD）中的重要工具。该方法通过整合多元实验数据，实现对药代动力学（Pharmacokinetics, PK）和给药方案的预测，并促进对作用机制（Mechanism of Action, MoA）和药效学（Pharmacodynamics, PD）的理解。本文基于美国食品药品监督管理局生物制品评价与研究中心（CBER）的实际经验，系统分析了PBPK建模与模拟（Modeling & Simulation, M&S）在治疗性蛋白质、细胞与基因治疗产品审评中的应用，并展望了其在腺相关病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）基因治疗和信使RNA（messenger RNA, mRNA） therapeutics领域的潜在价值。

PBPK建模在治疗性蛋白中的应用

PBPK建模通过整合生理参数、药物特性与体外实验数据，构建具有机制性的药代动力学模型，尤其适用于大分子药物如治疗性蛋白的研发。该类模型可模拟药物在人体不同组织器官中的分布、代谢与清除过程，为首次人体剂量选择、给药间隔优化以及特殊人群（如肝肾功能不全患者）的剂量调整提供科学依据。CBER在多个审评案例中借助PBPK分析支持了单抗、融合蛋白等产品的临床开发策略，显著降低了研发中的不确定性。

细胞与基因治疗中的PBPK应用进展

随着细胞治疗、基因修饰疗法等先进治疗产品的迅速发展，PBPK建模开始拓展至这些新兴领域。例如，在AAV载体介导的基因治疗中，PBPK模型可用于预测病毒载体在体内的分布、转染效率及转基因表达持续时间，进而指导临床给药途径与剂量的选择。同样，在mRNA疫苗和 therapeutics中，PBPK有助于揭示脂质纳米颗粒（LNP）递送系统的体内处置过程和表达动力学，为剂效关系研究提供量化工具。

PBPK支持监管审评与临床转化

PBPK作为一种MIDD核心方法，在CBER的监管实践中逐渐展现出其多重价值：包括支持儿科用药的外推、药物-药物相互作用（Drug-Drug Interaction, DDI）评估、生物分布与毒性预测等。尤其是在缺乏完整临床数据的情况下，PBPK模型可以结合临床前数据搭建桥梁，增强审评中对药物安全性与有效性的信心。

未来展望

尽管PBPK在生物制品中的应用仍处于发展阶段，其在复杂药物递送系统、细胞组织分布预测、个体化用药等方面的潜力已得到广泛认可。随着算法和模型的进一步优化，以及监管与工业界合作的深化，PBPK建模有望成为推进生物药、基因与细胞治疗产品开发的高效工具，最终促进安全有效药物的早日上市。