乳腺癌浸润淋巴细胞CD8与FOXP3表达对肿瘤微环境的调控机制及临床意义研究

本研究针对乳腺癌免疫微环境中CD8+ T细胞与FOXP3+ Tregs的平衡关系这一关键问题，通过免疫组化技术分析96例浸润性导管癌样本，发现CD8+ TILs与FOXP3+ TILs呈负相关（r=-0.508），且FOXP3/CD8比值与肿瘤分期、诺丁汉预后指数显著相关，为乳腺癌免疫治疗策略提供了新的生物标志物和理论依据。

　　

在当今全球女性健康领域，乳腺癌已然成为最具威胁的恶性肿瘤之一。2022年全球新发病例高达230万，死亡病例接近67万，这一数字凸显了乳腺癌防治工作的紧迫性。特别值得注意的是，虽然印度年龄标准化发病率（25.8/10万）显著低于英国（95/10万），但死亡率却相当接近（12.7 vs 17.1/10万），这一流行病学特征暗示了印度乳腺癌患者可能面临诊断延迟或治疗不足的困境。

肿瘤微环境中的免疫细胞相互作用在乳腺癌进展中扮演着关键角色。其中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）特别是CD8⁺ 细胞毒性T细胞和FOXP3⁺ 调节性T细胞（Tregs）的平衡状态，被认为是影响预后的重要因素。CD8⁺ T细胞能够识别并杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用；而FOXP3⁺ Tregs则通过分泌IL-10、TGF-β1等细胞因子，消耗IL-2以及直接细胞毒性作用来抑制免疫反应，促进肿瘤免疫逃逸。然而，这两种淋巴细胞在印度人群乳腺癌中的表达特征及其临床意义尚未明确。

为此，Zubiya Suha Fathima等研究人员在《BMC Cancer》发表了题为"Immunohistochemical expression of tumor-infiltrating lymphocytes CD8 and FOXP3 in invasive ductal carcinoma of breast"的研究论文，旨在探讨CD8和FOXP3在乳腺癌组织中的表达模式及其与临床病理参数的关系。

研究人员采用免疫组化技术对96例经病理确诊的浸润性导管癌样本进行分析，通过特定评分标准评估CD8和FOXP3的表达水平。实验过程中，使用FOXP3单克隆抗体（克隆号236A/E7）和CD8单克隆抗体（克隆号SP16）进行染色，分别显示核定位和膜定位的阳性信号。TILs评估遵循国际TILs工作组的推荐标准，分为低（<10%）、中（≥10%）和高（>40%）三个等级。

CD8与临床病理特征的相关性

研究发现CD8表达与MBR组织学分级显著相关（p=0.002），III级肿瘤显示较高的CD8水平。然而，CD8表达与年龄、肿瘤侧别、淋巴结状态、TNM分期等参数无显著统计学关联。CD8⁺ TILs与总体TILs水平呈正相关（r=0.419, p<0.001），表明CD8⁺ T细胞是肿瘤微环境中主要的功能性淋巴细胞亚群。

FOXP3与临床病理特征的相关性

FOXP3表达与各临床参数均无显著相关性，但其与FOXP3/CD8比值呈现强正相关（r=0.751, p<0.001）。FOXP3⁺ TILs与总体TILs水平仅有弱相关性（r=0.207, p=0.043），提示调节性T细胞在肿瘤免疫微环境中可能扮演相对独立的角色。

CD8与FOXP3的相互作用

最引人注目的发现是CD8与FOXP3表达之间存在显著负相关（r=-0.508, p=0.002），这表明细胞毒性T细胞与调节性T细胞在肿瘤微环境中可能存在相互制约的关系。当CD8⁺ T细胞占优势时，FOXP3⁺ Tregs的浸润相对减少，反之亦然。

FOXP3/CD8比值的临床意义

FOXP3/CD8比值显示出重要的预后指示价值。该比值随肿瘤分期增加而逐步升高：I期（0.0579±0.0789）、II期（0.1749±0.2227）和III期（0.2600±0.3616），组间差异显著（p=0.029）。在诺丁汉预后指数（NPI）分组中，预后不良组的FOXP3/CD8比值（0.708±0.793）显著高于预后中等组（0.1503±0.1934）和预后良好组（0.1711±0.2152）（p=0.016）。这些结果提示，FOXP3/CD8比值越高，肿瘤微环境的免疫抑制状态越明显，患者预后也越差。

研究结论与意义

本研究首次在印度人群中系统分析了乳腺癌CD8和FOXP3的表达特征，揭示了这两种关键免疫细胞在肿瘤微环境中的动态平衡关系。研究证实CD8⁺ TILs与总体TILs水平正相关，而CD8与FOXP3之间存在的负相关关系则反映了抗肿瘤免疫与免疫抑制之间的微妙平衡。更重要的是，FOXP3/CD8比值与肿瘤分期和NPI的显著关联，使其成为潜在的预后生物标志物。

这些发现不仅深化了我们对乳腺癌免疫微环境的理解，也为个性化免疫治疗策略提供了理论依据。通过评估肿瘤组织中CD8和FOXP3的表达水平及比值，临床医生可能更准确地预测患者对免疫治疗的反应，并为不同免疫特征的患者制定针对性治疗策略。未来研究可进一步探索如何调控这一平衡关系，从而开发更有效的乳腺癌免疫治疗方法。

研究的局限性包括样本量有限、单中心设计以及回顾性研究性质，这些因素可能影响结果的普遍适用性。未来需要更大规模、多中心的前瞻性研究来验证这些发现，并深入探索CD8和FOXP3在乳腺癌免疫治疗中的具体作用机制。