综述：氟化物暴露与骨密度及骨折风险的剂量反应Meta分析

本综述通过剂量反应Meta分析，首次系统量化了饮用水氟化物暴露与骨健康（骨密度与骨折风险）的非线性关联。研究发现氟化物浓度>1.5 mg/L时骨折风险显著上升（如4.0 mg/L时RR=1.35），绝经后女性尤为敏感（>0.5 mg/L即风险增加）。骨密度（BMD）关联存在部位差异性（髋部与脊柱趋势相反），提示氟化物对骨质量与骨数量的影响可能分离。结果对修订氟化物公共健康政策具有重要参考价值。

　　

背景

骨健康是维持生活质量和独立能力的关键因素。随着年龄增长，低骨矿物质密度（BMD）、骨量减少和骨质疏松症导致骨折风险显著上升。在众多影响骨健康的环境因素中，氟化物（F）是一种广泛存在的卤素，常见于饮用水、饮食、膳食补充剂、牙膏、漱口水和环境空气中。土壤和地下水中的氟化物含量可能受到人类活动的显著影响。

饮用水是许多个体和人群最主要的氟化物来源。许多地区的市政供水会添加氟化物，浓度范围在0.7至1.2 mg/L之间。美国于2015年将指南值下调至0.7 mg/L。来自大多数饮食来源和饮用水的氟化物会迅速被吸收进入血液，并沉积在钙化组织中，主要是骨骼和牙釉质。通过含氟牙膏、漱口水等口腔护理产品局部用氟，是向牙釉质输送氟化物的另一种方式，对预防龋齿有效。

尽管长期以来提倡饮水氟化以促进口腔健康，但其防龋证据仍存争议。有综述指出，在含氟牙膏普及后，社区饮水氟化的防龋益处甚微。过量摄入氟化物，尤其是在饮用水氟化物水平较高的地区，已证实或怀疑会引起一系列健康问题，包括认知神经发育改变、牙氟中毒和骨氟中毒、甲状腺功能受损、骨矿物质密度改变以及骨折风险增加。然而，这些效应是否发生及其相关的暴露水平一直存在争论，特别是神经发育效应。鉴于此前缺乏关于氟化物与骨健康的剂量反应分析，本研究进行了一项Meta分析，以评估氟化物暴露与骨健康之间的整体关系，重点关注潜在的临界阈值。

方法

本研究方案已在PROSPERO数据库注册（注册号CRD42022321899），并依据PRISMA 2020指南进行。研究团队通过PECOS标准（人群、暴露、对照、结局、研究类型）驱动，系统检索了截至2025年8月26日的MEDLINE/PubMed、Embase和Web of Science数据库，旨在回答“氟化物暴露对骨强度和密度有何影响？”以及“氟化物暴露对骨折风险有何影响？”两个问题。纳入标准包括：任何年龄的基本健康人群；通过测定饮用水氟含量、膳食摄入量和/或使用暴露生物标志物评估长期氟化物暴露；报告两个或以上氟化物暴露类别下的健康指标；评估骨密度或强度指标和/或骨骨折诊断；任何研究类型。数据提取由多位研究者独立完成，并使用ROBINS-E工具进行偏倚风险评估。

数据分析采用限制性最大似然随机效应模型进行定量比较。剂量反应Meta分析采用单阶段方法，使用具有三个节点（10th, 50th, 90th）的限制性立方样条模型来评估氟化物暴露增加与骨折风险和BMD之间的非线性关系。通过I2统计量和研究特异性曲线的变异评估异质性。尽可能按性别、年龄和骨折部位进行分层分析，并对高龄女性（>50岁）的脆性骨折风险进行敏感性分析。所有分析使用Stata软件完成。

结果

研究筛选与特征

最终纳入37项发表于1945年至2024年间的研究，其中10项仅涉及骨密度，19项仅涉及骨折，8项同时涉及两个结局。多数研究针对北美人群（美国16项，加拿大2项），其次为北欧（芬兰5项，瑞典3项）。研究设计包括生态学研究（16项）、队列研究（12项）、横断面研究（9项）。暴露主要通过测量饮用水氟化物含量（以mg/L或ppm表示）进行评估。

骨折风险的剂量反应关系

针对所有骨折风险的分析显示，氟化物暴露与骨折风险之间存在非线性正相关关系。

当氟化物浓度低于约1.4 mg/L时，骨折风险未见变化（1.2 mg/L时RR=1.00）。超过1.4 mg/L后，随着氟化物浓度升高，骨折风险逐渐增加，在2.0 mg/L时RR为1.06，3.0 mg/L时为1.19，4.0 mg/L时达到1.35。研究特异性曲线强烈支持氟化物暴露与骨折风险之间存在一致的正相关关联。

脆性骨折风险的剂量反应关系

脆性骨折的剂量反应分析也揭示了非线性关系，并略有U型剂量反应模式的迹象。

在性别特异性分析中，仅在女性中观察到明显的U型曲线，最低风险出现在0.4 mg/L附近，超过0.9 mg/L后风险呈单调上升。相反，男性的曲线普遍提示随着氟化物暴露增加风险降低，几乎没有U型模式的迹象。

部位特异性骨折风险

针对髋部、股骨和腕部等典型脆性骨折部位的剂量反应曲线显示不同模式。

髋部骨折的曲线关联性很弱，几乎平坦。股骨骨折的曲线呈轻度U型，氟化物水平从零增至约0.5 mg/L时骨折风险降低，超过0.5 mg/L后风险随暴露增加略有上升。腕部骨折风险则随着氟化物暴露从零增至最高水平而近乎线性地单调下降。

骨密度的剂量反应关系

氟化物暴露与BMD的关联不一致，且因部位（髋部与脊柱）和性别而异。

在男女合并分析中，髋部BMD随暴露增加而升高（男性线性，女性在>1.2 mg/L后非线性），而脊柱BMD则呈现倒U型关联，峰值约在0.6 mg/L处。仅针对女性的分析显示，髋部BMD在氟化物超过1.2 mg/L后呈单调上升趋势，而脊柱BMD无明显变化。

敏感性分析

针对50岁以上女性的分析显示，骨折风险曲线呈陡峭上升趋势，最低风险约在0.25 mg/L，风险从约0.5 mg/L开始急剧增加，在1.0 mg/L时RR达到1.26。针对脊柱BMD的剂量反应分析提示倒U型曲线，其下降趋势始于比整体分析更低的氟浓度。在排除高偏倚风险研究后进行的亚组分析显示，部分关联模式发生变化，但可用研究数量有限，结果存在不一致性。

讨论

通过汇总既往研究 across 所有暴露水平，本研究首次模型化并刻画了氟化物暴露与骨密度及骨折风险的剂量反应模式。研究发现当饮用水氟化物剂量超过接近现行WHO指南值（1.5 mg/L）的阈值时，骨折风险呈正剂量反应关系增加。此前的综述和Meta分析未能考察全暴露范围内的剂量反应曲线，结论认为低中剂量氟化物对骨折风险影响有限，甚至可能增加某些情况下的骨量。本综述可利用的研究数量更多，且合并了暴露特异性效应估计值，使得能够定量评估普通人群暴露范围内的氟化物与骨质量的关系。

数据表明，饮用水氟化物浓度低于1.5 mg/L时与总体骨折风险关联甚微，超过该阈值后骨折风险开始逐渐增加。该阈值水平对应于通过饮水来源约3-3.5 mg/天的暴露量（假设每日饮水2L且其他来源贡献很小）。在几项合并分析中，某些类型的骨折显示出U型模式，即骨折风险随着氟化物暴露从零增至中等水平而降低，但随着暴露从中等水平增至高水平而增加。这种模式可能是由于相关研究数量有限，以及随之而来的较高不确定性和统计不稳定性所致，尤其是所涉及的RR变化较小。尽管如此，暴露于约0.5-0.6 mg/L的饮用水氟化物可能对骨折风险（与零暴露相比）产生有益影响的假说，与我们的发现是一致的。我们还注意到不同部位骨折（髋部、腕部和股骨）研究结果的 inconsistencies，其关联模式各异，这反映了BMD分析中髋部和脊柱结果的不一致性。这种不一致可能源于这些终点可用研究数量有限，也可能源于氟化物对特定骨骼部位的真实效应差异。骨骼成分也可能起作用，因为腕部主要由皮质骨构成，而脊柱主要富含骨小梁，后者代谢更活跃，对刺激骨形成的药物反应更敏感。

在骨折风险显著高于年轻受试者的50岁以上女性中，氟化物暴露与脆性骨折风险之间的相关性更强，起始浓度约在0.5 mg/L。此外，与全体女性相比，50岁及以上女性脊柱BMD的下降略强，且始于更低的饮用水氟化物水平。尽管这些发现基于有限的研究，但雌激素对骨健康的保护作用已很明确，且广泛认可绝经后女性尤其易患骨质疏松和脆性骨折。绝经通过增加骨吸收速率（超过骨形成速率）来加速骨丢失。50岁以上女性脆性骨折风险的陡峭上升趋势可能反映了长期持续暴露于饮用水氟化物或绝经后骨储存氟化物释放增加的可能性。这种可能性强调了在“潜在暴露或易感亚人群”中累积暴露的重要性。

本研究仅能对饮用水中的氟化物暴露进行定量剂量反应合并分析，而无法针对其他暴露来源（如生物标志物或直接评估的膳食摄入量）进行，原因是相关研究数量有限。大多数研究在调查水氟相关风险时未考虑总氟化物暴露，尤其是来自茶和氟化盐这两个主要膳食摄入源的暴露，这增加了整体暴露评估固有的不确定性。然而，即使水氟含量较低（即≤1 mg/L），饮用水通常仍是氟化物摄入的主要来源，因此支持基于此指标进行暴露评估。此外，有证据表明，基于生物标志物的暴露评估虽然能捕捉饮用水以外的其他氟化物来源，但受限于氟化物的短半衰期（约6小时），因此与饮用水氟含量这种长期稳定的暴露指标相比，其效用有所减损。最后，本研究依赖的观察性研究设计可能存在残余混杂。

本研究评估的另一个骨健康指标——BMD，指的是骨质量，通常被认为是骨强度的关键指标和临床评估的标准，用于预测骨折风险和评估干预措施反应。氟化物与BMD关联的结果不一致，且与观察到的骨折风险模式不相对应，这引发了关于该终点实用性的疑问。BMD仅测量骨密度，未能提供关于骨形态、结构、组织特性或骨折易感性的信息。因此，BMD不能提供骨健康的全貌，也不一定能预测骨折风险，而骨折风险是反映整体骨强度和健康的直接结局。不应排除氟化物引起的BMD增加可能与因骨“质量”固有较低而导致的骨折风险增加并存的可能性。成像方法和人群的异质性也可能促成这种差异，但再次强调，BMD仅捕捉骨量（密度），而非骨质量（例如，结构、形态、微损伤、材料特性）。骨健康的后者方面是骨折风险的关键决定因素。

结论

总体而言，本研究关于氟化物暴露（通过饮用水浓度评估）对骨折风险影响的发现表明，存在非线性的正剂量依赖关系，并提示与脆性骨折存在U型关联。与BMD的关联则较不一致。我们还发现了绝经后女性对氟化物骨折风险不良影响易感性增强的证据。观察到的效应始于监管阈值附近并延伸至高水平氟化物暴露，这在制定任何试图平衡氟化物暴露风险与益处的公共健康政策时可能需要重点考虑。