基于Landmarking-Gradient Boosting的动态生存分析模型在肾移植预后预测中的创新应用与性能评估

本研究针对传统生存模型无法有效整合纵向生物标志物动态信息、且难以处理复杂非线性关系的临床预测难题，创新性地将Landmarking动态预测框架与梯度提升树（Gradient Boosting）机器学习算法相结合，提出了Landmarking Gradient Boosting Model (LGBM)。通过模拟研究与真实肾移植数据验证，结果表明：在变量关系复杂、比例风险假设不成立的大样本、高删失率及后期预测时间点场景下，LGBM的预测性能（AUC与Brier评分）显著优于联合模型（Joint Model）与Cox Landmarking模型。该研究为临床动态预后预测提供了更灵活、强大的工具，尤其适用于肾移植术后长期随访中的个体化风险动态评估。

　　

在临床医学研究中，准确预测患者的生存结局是制定个性化治疗方案和优化医疗资源分配的关键。传统生存分析模型，如Cox比例风险模型，大多依赖于患者基线特征，而忽视了随时间变化的生物标志物所蕴含的动态信息。然而，在肾移植、癌症等慢性疾病管理过程中，像血清肌酐、血尿素氮（BUN）这类纵向生物标志物的变化趋势，对于预测移植肾存活或疾病进展至关重要。现有主流动态预测方法，如联合模型（Joint Model），虽然能整合纵向与生存数据，但其计算复杂、对模型假设要求严格，且难以捕捉变量间复杂的非线性关系。临床实践中，变量与生存结局的关系往往并非简单的线性，例如血红蛋白A1c（HbA1c）与死亡率之间的“U”型关系，或年龄与乳腺癌复发风险的非线性关联。这些复杂性对传统统计模型构成了挑战。

为解决上述问题，Shabani等人于2025年在《BMC Medical Informatics and Decision Making》上发表了一项研究，提出了一种结合Landmarking动态预测框架与梯度提升树（Gradient Boosting）机器学习算法的新方法——Landmarking Gradient Boosting Model (LGBM)，旨在更灵活、准确地进行动态生存预测，特别是在存在纵向生物标志物的复杂场景下。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术方法：首先，采用Landmarking动态预测框架，在预设的预测时间点（如移植后0.5, 2, 3.5, 5, 6.5年）构建风险集，并基于截至该时间点的信息预测未来特定时间窗（如10年）内的生存概率。其次，在每一Landmark时间点上，运用梯度提升树这一非参数机器学习算法构建预测模型，该算法能自动学习变量间的复杂关系，无需预设比例风险假设。研究基于伊朗Mashhad市2000-2015年间618例肾移植患者的真实世界队列数据（最终纳入分析558例）进行验证，评估指标包括时间依赖性AUC（区分度）和Brier评分（整体性能）。

模拟研究结果

研究通过两项模拟研究系统比较了LGBM、Cox Landmarking和联合模型的性能。模拟研究1假设纵向标志物与生存过程存在简单线性关系。结果显示，在此理想条件下，正确设定的联合模型在AUC和Brier评分上均优于LGBM和Cox Landmarking，验证了联合模型在假设满足时的优越性。

模拟研究2则设置了更符合现实复杂性的场景：违反比例风险假设，且纵向标志物与风险函数之间存在非线性关系。结果表明，在大样本量（n=1000, 1500）、高删失率（90%）以及较晚的Landmark时间点（如3.5, 5, 6.5年），LGBM展现出最佳的预测性能，其AUC更高，Brier评分更低。响应面分析进一步证实，LGBM在复杂关系下的整体表现显著优于两种经典方法。此外，研究还指出，联合模型虽然预测性能在某些场景下良好，但其计算负担最重，运行时间远超Landmarking类方法。

真实数据应用

将LGBM应用于肾移植真实数据集，比较了线性混合效应模型（LMM）插补与末次观测值结转（LOCF）插补两种处理纵向缺失值的方式。结果显示，LMM LGBM在大多数Landmark时间点上的AUC和Brier评分均优于LOCF LGBM，表明基于模型的插补策略能提供更可靠的预测。

通过变量重要性（VIMP）分析，研究揭示了预测因子重要性随Landmark时间动态变化的规律：在移植早期（如0.5年），血尿素氮（BUN）（VIMP=0.34）、年龄（VIMP=0.26）、肌酐（VIMP=0.24）等是关键预测因子；而在后期（如1.5年后），血清肌酐的重要性显著上升（VIMP>0.56），成为主导因素，BUN和年龄的重要性相对下降。这一发现具有重要的临床意义，提示在不同随访阶段应关注不同的风险指标。

研究还展示了个体化动态预测的实例。通过对两名代表性患者（患者A：9.29年时删失；患者B：6.66年时移植失败）的分析，直观展示了随着纵向标志物（BUN、肌酐）水平的变化，模型能够动态更新其生存概率曲线，为临床医生提供实时、个性化的风险评估。

研究结论与意义

本研究结果表明，Landmarking-Gradient Boosting方法（LGBM）为处理复杂纵向和生存数据提供了一种强大且灵活的工具。当变量间关系复杂、比例风险假设不成立时，LGBM尤其适用于大样本、高删失率和后期预测时间点的场景，其预测性能优于传统的Cox Landmarking和联合模型。LGBM的非参数特性使其能够自动捕捉数据中的非线性模式和交互效应，而Landmarking框架则确保了预测的动态更新能力。

该研究的重要意义在于：首先，为临床动态预后预测提供了新的方法论选择，克服了传统方法的部分局限性。其次，通过变量重要性分析，揭示了肾移植后不同阶段风险因素的重要性演变，为临床监测重点提供了依据。最后，个体化动态预测能力有助于实现更精准的患者管理，辅助临床决策。未来研究可进一步探索其他机器学习算法（如神经网络）在Landmarking框架下的应用，并考虑将竞争风险模型纳入动态预测体系，以更全面地评估临床结局。