人源肺-肝芯片流体系统模拟感染过程中的器官互作机制

本研究针对呼吸道感染引发的多器官交互机制不明问题，开发了一种人源肺-肝双器官流体芯片模型。通过模拟肺部感染后炎性介质通过循环系统对肝脏基因表达的调控，首次揭示了肺上皮细胞在细菌刺激下通过释放TNF-α、MCP-1等因子驱动肝细胞急性期反应通路激活，为感染性疾病的跨器官机制研究提供了新型工具。

　　

呼吸道感染如肺炎和COVID-19是全球范围内导致高死亡率的重要疾病，其病理过程不仅涉及局部器官损伤，还会引发全身性反应。传统体外模型难以模拟器官间的相互作用，而动物实验在预测人类疾病机制方面存在局限性。近年来，器官芯片技术为构建人体疾病模型提供了新思路，但多器官感染模型的建立仍面临挑战。

德国萨尔大学团队在《Scientific Reports》发表研究，成功构建了一种肺-肝双器官流体芯片系统。该系统采用原代人支气管上皮细胞或肺泡上皮细胞形成气液界面培养作为肺模块，肝癌细胞系Huh-7作为肝模块，通过微流体循环模拟体内器官间的物质交换。研究人员使用热灭活的非典型流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌刺激肺模块，分析肝模块的转录组变化及炎性因子分泌谱。

关键技术方法包括：原代肺上皮细胞的气液界面分化培养、跨上皮电阻监测屏障完整性、微流体循环系统构建、蛋白质芯片筛选炎性介质、RNA测序分析肝细胞转录组及生物信息学通路富集分析。

Establishment and validation of the lung liver chip

研究团队采用商用流体系统连接肺模块和肝模块，形成闭合循环。肺上皮细胞在气液界面培养中形成完整屏障，跨上皮电阻值超过800 Ω×cm²证实细胞分化成熟。该系统可维持器官模块共培养长达48小时。

Microbial stimulation of lung cells increases gene expression of inflammatory cytokines

支气管上皮细胞接触灭活细菌后，TNF-α、IL-1β和IL-6基因表达显著上调，证实肺模块对微生物刺激具有响应能力。

Stimulation with inflammatory cytokines but not direct bacterial stimulation activates Huh-7 liver cells

肝细胞直接暴露于细菌时未出现急性期蛋白基因表达变化，但经TNF-α、IL-1β等细胞因子刺激后，血清淀粉样蛋白A1和α1-抗胰蛋白酶表达显著升高，表明肝脏激活依赖于肺源性介质。

Microbial stimulation of the lung module results in the release of multiple inflammatory mediators

蛋白质芯片检测发现肺泡上皮细胞对细菌刺激的响应强于支气管上皮细胞。铜绿假单胞菌刺激48小时后，流体中TNF-α、MCP-1等因子浓度显著升高，并检测到肝源性标志物如血管生成素-2，证实器官间信号传递。

Microbial stimulation of the lung module drives expression of inflammatory and repair genes in the liver cells

转录组分析显示，单纯肺模块存在即可调控肝细胞代谢相关基因。细菌刺激肺模块后，肝细胞出现抗凋亡、增殖相关基因上调，KEGG富集分析显示细胞因子受体交互、NF-κB信号和代谢通路激活，且不同细菌诱导的基因表达谱存在差异。

该研究首次在器官芯片层面证实肺-肝轴在感染过程中的双向调控机制。肺上皮细胞通过释放特异性炎性介质驱动肝细胞急性期反应，不同病原体诱导差异化的转录应答。这一模型为研究器官互作提供了新平台，未来可整合更多细胞类型模拟复杂生理环境，为感染性疾病机制研究和药物开发提供重要工具。