病理基础模型与多示例学习融合策略显著提升肾脏疾病诊断效能

本研究针对肾脏疾病病理诊断依赖专家经验、分析效率低下的问题，开展了基于病理基础模型与多示例学习（MIL）的肾脏病理分析研究。通过整合242张H&E染色全切片图像（WSI）作为开发队列，并采用83张外部验证图像，研究发现UNI、Virchow等病理基础模型作为特征提取器时，其疾病分类AUROC均超过0.980，且在外部队验证中显著优于ImageNet预训练的ResNet50模型。该研究为肾脏病理的自动化分析提供了鲁棒性强、可解释性高的新范式，对推动数字病理临床应用具有重要意义。

　　

在肾脏疾病诊断领域，病理学家需要通过显微镜观察组织切片中的复杂特征——从肾小球的结构异常到肾小管间的炎症浸润，这些细微的差异往往决定着治疗方案的选择与患者的预后。然而，这种依赖人工判读的传统模式正面临着巨大挑战：一方面，专业病理医师的培养周期长且资源有限；另一方面，全切片图像（Whole Slide Image, WSI）的数据量极其庞大，单张切片即可达到数十亿像素级别，使得全面、精准的分析变得异常困难。

近年来，深度学习技术为数字病理带来了新的曙光。特别是基于卷积神经网络（CNN）的方法已在肾脏结构分割、病变定量分析等方面取得显著进展。但这类方法存在一个关键瓶颈：它们高度依赖大量人工标注数据用于监督学习，而绘制详细的病理标注需要耗费专家数百小时的工作量，严重制约了其大规模应用潜力。更值得关注的是，当模型面临不同医疗机构采用的染色协议差异时，其性能往往出现显著下降。

与此同时，自监督学习（Self-Supervised Learning, SSL）技术的突破催生了一类新型的"病理基础模型"。这些模型通过在海量未标注病理图像上进行预训练，学会了提取具有高度判别力的视觉特征。与CNN模型相比，基于视觉Transformer（Vision Transformer, ViT）架构的基础模型具有更少的归纳偏置，使其能够更好地利用大规模数据，在各种下游任务中展现出卓越性能。

那么，这些新兴的病理基础模型能否真正改变肾脏疾病的诊断范式？来自日本东京大学研究生院医学系研究科的研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果。该研究创新性地将病理基础模型与多示例学习（Multiple Instance Learning, MIL）框架相结合，旨在开发一种无需精细标注即可实现精准诊断的智能分析系统。

研究团队首先构建了一个包含242张H&E染色WSI的开发队列，数据来源于肾脏精准医学项目（Kidney Precision Medicine Project, KPMP）和日本病理人工智能诊断项目（Japan-Pathology Artificial Intelligence Diagnostics Project, JP-AID）数据库。队列包括47例健康对照（Healthy Control, HC）、35例急性间质性肾炎（Acute Interstitial Nephritis, AIN）和160例糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）切片。外部验证集则来自东京大学医院的83张WSI。

在技术方法上，研究采用了多示例学习这一弱监督学习框架。每个WSI被划分为256×256像素的图像块，经过背景过滤后，使用七种不同的预训练编码器（包括ResNet50和六种病理基础模型：UNI、UNI2-h、Prov-Gigapath、Phikon、Virchow和Virchow2）提取特征向量。随后，通过四种MIL聚合方法（最大池化、注意力机制MIL、Transformer MIL和聚类约束注意力MIL）整合块级特征，最终实现切片级别的疾病分类。特别值得一提的是，研究还探索了模型对显性蛋白尿（overt proteinuria）的预测能力，定义为尿蛋白≥1000 mg/gCre或尿白蛋白≥300 mg/gCre。

模型开发与内部验证

在开发队列中，所有病理基础模型均显著优于ImageNet预训练的ResNet50。特别是在使用聚类约束注意力多示例学习（CLAM）作为聚合方法时，模型表现最为稳定，AUROC均超过0.980。相比之下，最大池化法的性能相对较低，这表明在肾脏病理分析中，加权聚合策略比单纯关注最显著图像块更为有效。

外部验证表现

当模型应用于来自不同机构的验证集时，ResNet50的性能出现明显下降，而病理基础模型则保持了较强的鲁棒性。值得注意的是，UNI、UNI2-h、Virchow和Virchow2模型即使在不进行染色标准化的条件下，仍能保持优异性能，这在实际临床应用中具有重要价值，因为不同医疗机构的染色差异是常见现象。

模型可视化分析

通过生成注意力热图，研究人员深入探索了模型的决策逻辑。在健康对照分类中，多数模型重点关注健康肾小管结构；而在AIN诊断中，模型成功识别了间质炎症细胞浸润区域；对于DKD，Virchow和Virchow2模型特别关注了肾小球的病理改变。这种可解释性不仅增强了临床医生对模型的信任，也为理解疾病的关键病理特征提供了新视角。

蛋白质尿预测探索

在探索性分析中，研究团队使用DKD病例评估了模型预测显性蛋白尿的能力。结果显示，病理基础模型同样优于ResNet50，其中UNI2-h表现最佳（AUROC=0.872）。注意力热图分析表明，UNI2-h模型能够准确聚焦于与蛋白尿相关的关键病变区域，如肾小球系膜基质扩张和结节性病变。

本研究证实了病理基础模型在肾脏病理分析中的巨大潜力。与传统的ImageNet预训练模型相比，这些专门针对病理图像设计的基础模型不仅具有更高的诊断准确性，还表现出更强的泛化能力和鲁棒性。多示例学习框架的成功应用表明，无需精细的块级标注即可实现有效的切片级分类，这大大降低了模型开发的数据标注成本。

值得注意的是，不同病理基础模型在关注焦点上存在差异：Virchow系列模型更倾向于识别肾小球病变，而其他模型可能更关注小管间质改变。这种差异提示我们，未来可根据具体临床任务选择合适的特征提取器。此外，模型对染色变异性的强健性使其更适用于多中心研究，有望推动肾脏病理诊断的标准化进程。

当然，研究也存在一定局限性，如健康对照主要来自移植肾活检样本，可能包含缺血再灌注损伤的改变；疾病类型相对有限，未涵盖IgA肾病等更常见的肾小球疾病。但无论如何，这项研究为数字病理在肾脏疾病中的应用开辟了新途径，为开发更加智能、高效的病理辅助诊断系统奠定了坚实基础。随着更多多中心数据的积累和模型优化，这类技术有望真正融入临床工作流程，提升肾脏疾病的诊断效率和准确性。