乳腺微钙化：早期乳腺癌骨转移风险的独立预后标志物

本研究针对早期乳腺癌骨转移预后标志物缺失的临床难题，聚焦肿瘤微环境中“无秩序微钙化”的临床价值。通过对350例早期浸润性导管癌（IDC）患者的长周期随访（≥10年），发现微钙化与局部复发（p=0.0360）和骨转移（p=0.0020）风险显著相关，且多变量分析证实其为独立预后因素（RFS的p=0.0150，BMFS的p=0.0020）。研究首次揭示微钙化与CD105+/CD34-癌症相关成纤维细胞（CAFs）的关联，提示其可能通过模拟骨微环境促进肿瘤进展。该发现为早期乳腺癌骨转移风险分层提供了新依据，有望优化个性化治疗策略。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，而骨转移是晚期患者生存率下降的主要原因。尽管早期诊断和治疗手段不断进步，但预测哪些早期乳腺癌患者会发展为骨转移仍是一个临床难题。传统的预后标志物如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2状态虽有一定指导意义，但尚不足以全面评估骨转移风险。在这一背景下，乳腺微钙化——那些在 mammography（乳腺X线摄影）中呈现为细小斑点的钙沉积——引起了研究人员的注意。

微钙化不仅是乳腺癌早期诊断的重要指标，其形态和分布模式更可能与肿瘤的生物学行为密切相关。其中，“无秩序微钙化”（anarchic microcalcifications）——表现为边界不规则、排列混乱的钙化簇——已被报道与侵袭性肿瘤特征和不良预后相关。然而，微钙化是否能够作为骨转移的独立预测因子，其与肿瘤微环境的相互作用机制如何，仍有待深入探索。

为回答这些问题，Maria Belén Giorello等研究人员在《Scientific Reports》上发表了一项回顾性队列研究，旨在评估无秩序微钙化在早期浸润性导管癌（IDC）患者中的预后价值，特别是其与骨转移风险的关系。

研究采用的关键技术方法包括：

1. 1.
   患者队列构建：从阿根廷布宜诺斯艾利斯意大利医院纳入350例早期IDC（I/II期）患者，确保至少10年随访期；
2. 2.
   微钙化检测：通过苏木精-伊红（H&E）染色评估肿瘤基质中无秩序微钙化的存在与程度（按占比分为0-3级）；
3. 3.
   临床数据关联：结合 mammography 影像资料（BI-RADS分级）分析微钙化与局部复发、骨转移等结局的关联；
4. 4.
   统计分析方法：采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型评估微钙化对无病生存期（RFS）、骨转移无进展生存期（BMFS）等的独立预后意义。

微钙化在乳腺组织中的存在

研究发现，在肿瘤发生前 mammography 中表现为BI-RADS 3级的无秩序微钙化，在肿瘤发展后仍高度保留于肿瘤基质中。97.5%的既往微钙化样本在侵袭性肿瘤微环境中持续存在，且这些微钙化平均在肿瘤诊断前118.4个月即可被检测到。

乳腺肿瘤微钙化与患者临床病理特征的关联

微钙化与年龄、肿瘤大小、ER/PR/HER2状态、组织学分级等经典预后指标无显著相关性，但其存在与局部复发风险显著升高相关（p=0.0360），50%的局部复发患者伴有微钙化。更重要的是，微钙化与骨转移发生密切相关（p=0.0020），62.07%的骨转移患者肿瘤中存在微钙化，且多灶性骨转移在微钙化阳性组更为常见（10.66% vs. 3.95%）。

微钙化与生存结局的关联

Kaplan-Meier分析显示，微钙化阳性患者的RFS和BMFS显著缩短（p=0.0120和p=0.0015）。其平均RFS为192.42个月，BMFS为206.99个月，均显著低于无微钙化组（216.33个月和252.27个月）。

多变量分析验证微钙化的独立预后价值

在调整ER、PR、肿瘤大小、淋巴结状态等混杂因素后，Cox模型证实微钙化是RFS（p=0.0150）和BMFS（p=0.0020）的独立危险因素，其风险比（HR）分别为1.82和2.41。

结论与意义

本研究首次系统证实了肿瘤基质中的无秩序微钙化是早期IDC患者骨转移的独立预后标志物。其与CD105⁺/CD34^- CAFs的潜在关联提示，微钙化可能通过模拟骨微环境（如表达BMP-2、RUNX2等成骨因子）促进肿瘤细胞向骨转移前龛转化。这一发现不仅为早期乳腺癌骨转移风险分层提供了新的病理学依据，还有望推动微钙化评估纳入常规病理报告，从而优化治疗决策。未来研究需进一步揭示微钙化形成的分子机制，及其在肿瘤-基质相互作用中的具体角色。