基于步态期间软骨力学响应的计算机模拟生物标志物预测内侧膝骨关节炎进展

本研究针对膝骨关节炎（OA）进展预测难题，开发了一种结合步态分析与计算机模拟的MSK-FE（肌肉骨骼-有限元）工作流，通过动态评估关节接触压力和组织应变特征，成功区分出内侧膝OA进展者与非进展者。该研究首次证实软骨力学响应（纤维应变和最大剪切应变）可作为预测OA进展的敏感生物标志物，为早期筛查和靶向干预提供了新思路。

　　

膝骨关节炎（Osteoarthritis, OA）作为一种常见的退行性关节疾病，全球影响着超过2.4亿人，预计到205年患者数量将高达10亿。该疾病以关节软骨破坏为主要特征，尤其好发于膝关节内侧间室。目前的治疗手段主要集中在缓解症状和改善功能，并无法逆转软骨退化进程。更棘手的是，患者之间的疾病进展速度差异巨大，而早期干预对延缓病情发展、推迟关节置换至关重要。因此，识别出哪些患者属于“快速进展者”已成为临床面临的重大挑战。

传统上，预测OA进展往往依赖血液、滑液或尿液中的生化标志物，但这些指标无法反映驱动软骨退化的关键因素——关节内部的力学环境。越来越多的证据表明，机械负荷是导致关节软骨退化的重要诱因。体外实验证实，负荷大小和位置的变化会直接引起软骨微观结构损伤并破坏软骨细胞稳态。然而，如何在活体内精准、无创地评估这些力学参数一直是个难题。

在这一背景下，计算机模拟（in silico modelling）技术提供了全新的解决方案。通过结合运动捕捉、肌肉骨骼（MSK）建模和有限元（FE）分析，研究人员可以非侵入性地估计患者个性化的关节内部负荷及软骨组织力学响应，例如接触压力、压缩应变、纤维应变（fibril strain）和最大剪切应变（maximum shear strain）等。这些参数被认为是有潜力的力学生物标志物，可直接关联到软骨胶原降解和蛋白聚糖耗竭等微观结构改变。

为此，来自比利时鲁汶大学运动科学系的Yixuan Zhang、Bryce A. Killen等研究人员开展了一项创新性研究，成果发表在《Scientific Reports》上。他们利用历史纵向数据集，开发了一套高效的MSK-FE工作流，旨在验证是否可以利用步态过程中的软骨力学响应区分出哪些OA患者会在两年内出现结构进展。

该研究采用了多学科交叉的技术路线。首先，基于一组包含健康对照和膝OA女性的前瞻性临床队列，根据基线及两年随访的Kellgren-Lawrence（KL）评分将受试者分为进展者、非进展者和对照组。通过三维运动捕捉系统（Vicon）和测力台（AMTI）采集步态数据，并运用OpenSim Joint Articular Mechanics（JAM）进行肌肉骨骼建模，估算了膝关节动力学和接触力学参数。在此基础上，利用有限元软件Abaqus建立纤维增强多孔弹性（Fibril-Reinforced Poroelastic, FRPE）软骨材料模型，进一步计算了软骨在步态支撑相中的压缩应变、纤维应变和最大剪切应变。最后，采用无监督k均值聚类方法对力学响应数据进行分析，以判别疾病进展状态。

关节接触力学：进展者负荷更高且位置偏移

研究结果显示，在步态周期中胫股关节（tibiofemoral, TF）接触力的第一和第二峰值处，进展者的内侧间室接触力显著高于对照组和非进展者。相应的，其平均接触压力也更高。此外，进展者的压力中心（center of pressure, COP）在第一个峰值时明显更靠后，而在第二个峰值时则出现向外侧的偏移。这表明，不仅负荷量增大，负荷位置的改变也可能是OA进展的重要特征。

软骨力学响应：应变分布揭示过度与不足负荷并存

有限元分析进一步表明，进展者的软骨在高应变区域呈现向后外侧移动的趋势，与COP的位移相一致。值得注意的是，应变直方图分析揭示了一个双峰模式：在第一个峰值时，进展者中有更大比例的软骨体积承受了较高应变（可能预示组织过度负荷），同时也有相当一部分体积承受了较低应变（负荷不足）。而在整个步态周期中记录的最大应变值上，进展者所有类型的应变均显示出向更高数值方向的“频移”，表明其软骨处于更严重的力学挑战中。

聚类分析：软骨应变有效区分进展者

无监督聚类分析结果显示，基于接触压力的聚类并不能有效区分进展者与非进展者。然而，利用软骨力学响应参数——特别是在第一峰值处的压缩应变、最大剪切应变以及步态周期中最大纤维应变——能较好地将进展者聚集到同一类别中。最佳聚类效果显示，聚类1中以进展者为主（占66.7%），而聚类2则以非进展者和健康对照为主。这一结果证明了软骨力学响应作为生物标志物在区分OA进展风险方面的敏感性。

本研究首次证实，基于步态分析的计算机模拟手段可以提取出软骨在体内的力学响应特征，并成功用于鉴别内侧膝OA的进展者。这些力学指标不仅反映了负荷大小的增加，也捕捉到了负荷位置的改变，与OA软骨退化的生物学机制密切相关。该方法相较于传统的影像学或生化标志物具有更高敏感性，且由于采用了标准化、可缩放的组织几何和力学属性，显著降低了计算成本与模型复杂度，更有利于未来临床推广。

当然，研究也存在一些局限性，如样本量较小、未纳入患者特异性软骨几何和材料属性等。此外，OA进展还受到系统性炎症、遗传因素及其他行为因素的影响，未来研究需进一步整合多维度数据。验证方面，通过与定量磁共振成像（qMRI）等技术的结合，可实现对力学生物标志物空间分布与软骨降解之间关系的直接验证。

总之，这项研究为早期识别OA高风险人群提供了一种强有力的无创评估工具。如果能在更大规模队列中得到验证，该工作流有望应用于社区关节健康筛查，指导早期干预措施（如体重管理、神经肌肉训练和步态再训练），从而延缓疾病进展、改善患者生活质量。