综述：1型糖尿病的治疗与预后研究进展及未来展望

本综述系统梳理了1型糖尿病(T1DM)从传统胰岛素替代治疗向疾病修饰及潜在根治策略的转变，重点探讨了新型胰岛素制剂、自动化胰岛素输送(AID)系统、免疫调节疗法(如Teplizumab)、干细胞疗法(如VX-880、CiPSC)及基因编辑(如CRISPR)等前沿进展，并结合中国医疗场景分析了其临床转化挑战与个性化管理方向。

　　

1 引言

1型糖尿病(T1DM)是一种由胰腺β细胞自身免疫性破坏导致的慢性疾病，其特征为绝对胰岛素缺乏。全球T1DM患病率持续上升，尤其在儿童和青少年人群中，其临床表现、疾病进展和并发症发生率存在显著异质性。随着糖尿病技术和治疗药物的不断创新，当代管理策略亟需重新评估。本综述旨在系统整合T1DM管理的当前证据和演进中的战略方法，特别关注其在中国特定社会经济背景和医疗保健服务框架内的整合。

2 T1DM概述

2.1 T1DM流行病学

T1DM在全球范围内呈增长趋势。2021年全球疾病负担研究报道全球有960万T1DM患者，年新增病例超过53万。国际糖尿病联盟(IDF)数据显示，2022至2024年间，20岁以下年轻患者数量从152万增至180万。65岁及以上老年T1DM患者数量在过去三十年中几乎翻了三倍。发病率存在显著地区差异，北欧国家最高（芬兰为62.5/10万人年），亚洲最低。但由于人口基数大，亚洲约占全球T1DM患病总数的三分之一。中国儿童T1DM发病率在过去二十年中显著增加，15岁以下儿童发病率几乎翻了两番。尽管发病率相对较低，中国在儿童和青少年T1DM患者数量上排名全球第四。

2.2 T1DM分期与诊断标准

根据2024年美国糖尿病协会(ADA)指南，T1DM可分为三个阶段。阶段1和阶段2为潜伏期，阶段3为临床T1DM发病。疾病进展率显著，阶段1患者中有35%–50%在5–6年内进展为临床T1DM，阶段2患者中75%在5年内进展。值得注意的是，这些指南主要基于北美和欧洲人群数据，需在中国人群中进行适应性调整。

T1DM具有异质性，可根据免疫细胞浸润、胰岛素原加工和β细胞破坏差异分为两种内型：T1DE1和T1DE2。T1DE1是一种更具侵袭性的形式，通常在儿童早期诊断，其特征是快速且广泛的β细胞破坏，丰富的CD8⁺T和CD20⁺B淋巴细胞，以及由于胰岛素原加工缺陷导致的高循环胰岛素原与C肽比值。T1DE2是一种侵袭性较低的形式，诊断于青春期或成年期，其特征是保留的β细胞质量，轻微的胰岛炎伴稀少的CD8⁺T和CD20⁺B细胞，以及由于基本正常的胰岛素原加工导致的较低胰岛素原与C肽比值。胰岛素原与C肽比值有助于区分T1DE1和T1DE2。

3 T1DM治疗的最新进展

3.1 胰岛素治疗的进展

胰岛素治疗的最新发展集中于超长效和每周制剂，旨在改善血糖稳定性和简化给药方案。

胰岛素德谷胰岛素半衰期达25小时，提供稳定的基础胰岛素供应，在2–3天内达到稳态血浆浓度。研究表明其血糖控制和低血糖风险与胰岛素甘精胰岛素U300相似，但日剂量较低。

胰岛素甘精胰岛素U300是胰岛素甘精胰岛素U100的浓缩形式，半衰期19小时，作用持续时间36小时。

双胰岛素类似物如德谷胰岛素和门冬胰岛素双制剂通过德谷胰岛素成分提供持续稳定的基础胰岛素供应。FDA已批准其用于≥1岁T1DM患者；EMA用于≥2岁患者；在中国目前仅批准用于成人T2DM治疗。

每周胰岛素制剂旨在减轻每日注射负担，但由于低血糖风险较高，其在T1DM中的应用仍在评估中。胰岛素Icodec可逆结合白蛋白，半衰期延长至196小时。但在T1DM患者中，其低血糖发生率显著高于每日胰岛素德谷胰岛素，目前在中国因安全性问题未获批准用于T1DM。每周胰岛素Efsitora alfa是一种融合蛋白，半衰期延长至17天。II期试验显示其每周给药在血糖控制方面不劣于每日胰岛素德谷胰岛素，但需密切监测低血糖，尤其在治疗开始时。

3.2 血糖监测技术的创新

智能胰岛素笔和连续血糖监测(CGM)系统是现代糖尿病管理的基石。连接式胰岛素笔（如NovoPen^? 6）自动记录剂量数据。与CGM结合使用时，可提供患者血糖模式的全面视图。临床研究显示，使用连接笔可使漏注射减少43%，葡萄糖目标范围内时间(TIR)增加8.5%，同时减少高血糖和低血糖时间。智能胰岛素笔还可根据患者个体设置提供剂量建议，并跟踪体内活性胰岛素(IOB)，以预防胰岛素剂量叠加。

3.3 闭环系统与人工智能

实时CGM与自动化胰岛素输送(AID)系统的集成代表了T1DM管理的重大飞跃。这些技术结合形成混合闭环系统，根据实时血糖数据自动调整基础胰岛素输送。ADA糖尿病医学护理标准推荐AID系统用于青少年和成人T1DM患者。ADAPT研究等临床试验提供了有力证据，显示AID系统在六个月内可实现HbA_1c降低1.4%，TIR增加26.7%。然而，AID系统的广泛采用面临设备成本高、耗材费用、保险报销有限、不同品牌CGM和胰岛素泵兼容性问题以及系统复杂性等挑战。

全闭环AID系统旨在通过将CGM连接到胰岛素泵来完全自动化T1DM管理。研究表明这些系统可将平均HbA_1c降至约6.9%。但算法适应运动或疾病等生理事件的能力有限，长期可靠性和准确性仍需改进。患者开发的“自己动手”(DIY)闭环系统虽显示出令人印象深刻的结果（如TIR提高至82.4%，HbA_1c降至6.2%），但缺乏监管批准和长期安全数据。

人工智能(AI)，特别是强化学习(RL)，正成为T1DM个性化胰岛素剂量调整的有力工具。例如，iBolusV2移动应用使用RL算法为高脂饮食和餐后运动等复杂场景提供个体化胰岛素建议。然而，AI在T1DM护理中的广泛采用面临数据隐私、信任与透明度、验证以及临床整合等挑战。

3.4 干细胞疗法的新进展

干细胞疗法，特别是使用干细胞衍生的完全分化的胰岛素生成胰岛细胞替代被破坏的胰腺β细胞，是T1DM治疗的前沿领域。

Zimiselcel (VX-880)是一种有前景的同种异体胰岛细胞疗法。I/II期临床试验中，所有接受全剂量治疗的患者均显示胰岛细胞成功植入并恢复内源性C肽分泌，严重低血糖事件消失，胰岛素用量显著减少。10名患者中有7名在第180天实现完全胰岛素独立，12名患者中有10名在第365天实现胰岛素独立。

封装干细胞衍生胰岛细胞疗法涉及在免疫保护装置内封装以实现物理免疫隔离，旨在无需长期免疫抑制即可维持细胞功能。一项开放标签I/II期试验显示，术后6个月，4名患者显示C肽分泌，3名患者C肽≥0.1 nmol/L维持一年。胰岛素用量显著减少，TIR从55%增至85%，每日胰岛素剂量减少44%。未观察到移植排斥或严重不良事件。

化学重编程诱导多能干细胞(CiPSC)疗法代表了个性化T1DM治疗的重大进展。研究成功将T1DM患者的脂肪组织通过化学重编程转化为功能性胰岛细胞，并移植回同一患者。移植后75天内，患者实现完全胰岛素独立，并维持一年。TIR在四个月内超过98%，HbA_1c从基线7.57%降至非糖尿病水平 below 5.7%。然而，这种自体细胞疗法的临床转化面临安全性（肿瘤形成风险、自身免疫复发）和可扩展性（制造过程复杂、成本高、耗时）等关键挑战。

干细胞疗法基于细胞替代原理，旨在通过替换被破坏的胰腺β细胞提供功能性治愈。该过程涉及多能干细胞(PSCs)体外分化为葡萄糖反应性胰岛素生成细胞，然后移植入患者体内。主要挑战包括确保分化细胞纯度以防止肿瘤形成，以及对于同种异体移植，克服免疫排斥。

3.5 免疫调节疗法的新进展

Teplizumab (Tzield)是一种突破性免疫调节药物，靶向T1DM的自身免疫过程。它通过结合T细胞表面的CD3起作用，调节免疫反应，保留β细胞功能，延缓临床T1DM的进展。该疗法是FDA批准的首个用于延迟高危个体（8岁及以上，阶段2 T1DM）发生阶段3 T1DM的药物。单次14天疗程的Teplizumab可延迟胰岛素依赖型糖尿病诊断的中位时间约两年。

口服胰岛素是另一种免疫调节方法，旨在诱导免疫耐受。虽然试验显示口服胰岛素在整体高危人群中未显著延迟T1DM，但在具有高水平IA-2自身抗体的特定亚组中显示出显著效果。

3.6 基因编辑技术的潜力

低免疫原性胰岛细胞疗法使用基因编辑（如CRISPR）修饰供体细胞。关键步骤包括免疫逃避（敲低或沉默MHC I和MHC II等免疫识别基因）和免疫耐受（过表达CD47等分子）。临床前数据显示，工程化伪胰岛能在非人灵长类动物中实现六个月的胰岛素独立而无免疫抑制。首次人体试验结果也显示移植细胞在无免疫抑制情况下存活、发挥功能并实现免疫逃避。

UP421是一种突破性的同种异体胰岛细胞疗法，使用CRISPR-Cas12b系统敲除HLA I类(B2M)和II类(CIITA)分子基因，并使细胞过表达CD47蛋白。初步临床试验结果显示移植细胞存活至少12周，产生胰岛素（通过C肽水平指示），并成功逃避免疫检测。

3.7 γ-氨基丁酸(GABA能系统)作为T1DM治疗新靶点

GABA能系统因其在β细胞存活、再生和免疫调节中的作用而成为T1DM治疗的有前景的新靶点。通过激活β细胞上的GABA受体，可以促进胰岛素释放，增加β细胞增殖，并防止细胞凋亡。此外，GABA可以减少炎性细胞因子产生并抑制T细胞增殖，从而保护β细胞免受自身免疫攻击。尽管该研究仍处于实验阶段，但早期临床和临床前研究已提供有希望的结果。然而，确定正确的制剂、剂量和患者人群以进行有效治疗仍需更多研究。

3.8 植物药：姜黄素的抗炎作用及在T1DM中的治疗潜力

姜黄素是姜黄中的天然化合物，因其抗炎、抗氧化和免疫调节特性而具有T1DM治疗潜力。临床前研究显示其可改善β细胞功能，抑制细胞死亡，并减少胰腺免疫浸润。这可能潜在地延迟疾病的发作和进展。姜黄素临床应用的主要挑战是其水溶性差和生物利用度低。研究人员正在开发新的递送系统（如纳米制剂）以克服这些限制。

3.9 益生菌和肠道微生物群调节在T1DM预防中的应用

使用益生菌和肠道微生物群调节预防和治疗T1DM是一个令人兴奋的研究领域，基于肠道菌群失调与T1DM发病机制之间的联系。核心观点是肠道细菌失衡可能通过影响肠道通透性和免疫调节而导致对胰腺β细胞的自身免疫攻击。新兴研究表明，肠道微生物群调节可能为干预T1DM提供有前景的途径。动物模型研究表明益生菌补充剂可通过富集有益细菌和增强肠道屏障完整性等机制减轻糖尿病发展。初步临床研究进一步表明特定益生菌可降低全身炎症标志物，并可能减弱高危个体的β细胞自身免疫。除益生菌外，粪便微生物移植(FMT)代表了一种更具侵入性但可能有效的策略，以重建肠道微生物群落。早期阶段研究报告FMT可能有助于保护新发T1DM患者的残余β细胞功能。然而，该领域仍处于起步阶段。重大挑战包括确定最佳微生物菌株、治疗方案标准化以及进行大规模随机试验以验证长期疗效和安全性的迫切需求。

4 T1DM的预后与管理

4.1 T1DM的预测与预防

近年来，T1DM预测研究在国际上取得显著进展。整合胰岛自身抗体、遗传易感性和代谢标志物的策略改善了T1DM高危个体的识别，从而实现更好的早期干预和试验设计。然而，高昂的成本、缺乏保险覆盖以及医疗资源分布不均等挑战阻碍了预测性筛查的广泛实施，尤其是在低收入和中等收入国家。在中国，自身抗体检测的可及性和标准化有限进一步限制了其在大规模筛查中的应用。

当前的T1DM预防策略包括三级预防框架。一级预防旨在通过调节饮食和肠道微生物群等环境触发因素，阻止遗传易感个体自身免疫的启动。二级预防针对已产生胰岛自身抗体但尚未进展为临床糖尿病（阶段1或阶段2 T1DM）的个体，使用Teplizumab等药物延迟显性疾病的发作。三级预防侧重于通过强化胰岛素治疗和新出现的免疫疗法保护新诊断患者的残余β细胞功能并延迟并发症。

4.2 长期并发症的预防与管理

有效管理T1DM以预防长期并发症需要采取多方面的措施，而不仅仅是胰岛素治疗。它需要将严格的血糖控制与全面的生活方式管理和风险因素的定期监测相结合。

DCCT（糖尿病控制与并发症试验）及其长期随访研究EDIC（糖尿病干预与并发症流行病学）提供了最有力的证据，表明强化胰岛素治疗可显著降低长期并发症风险。这些研究还确立了“遗留效应”或“代谢记忆”的概念，即疾病早期良好的血糖控制时期即使后续控制减弱，也能提供持久的保护益处，抵抗并发症。相反，早期高血糖可能导致持久的血管损伤。

ADA和EASD等机构的现代指南强调个体化护理。这包括根据年龄、低血糖史和并发症存在情况设定个性化血糖目标。例如，虽然一般HbA_1c目标可能为<7.0%，但对于有无感知低血糖的患者可能会设定更灵活的目标。

T1DM的全面管理超越血糖控制，并结合多学科方法，包括生活方式干预、系统监测和社会心理支持。由注册营养师提供的医学营养治疗(MNT)结合定期体育活动，可增强胰岛素敏感性，并可能减少外源性胰岛素需求。此外，持续的并发症监测（如常规眼科检查、足部评估以及血压和血脂谱监测）对于早期发现和干预至关重要。最后，鉴于T1DM巨大的自我管理需求，结构化的社会心理支持和患者教育是提高治疗依从性和整体生活质量的重要组成部分。

4.3 自我管理教育

自我管理教育是T1DM护理的关键方面，因为它使患者掌握有效管理其病情所需的知识和技能。ADA指南强调所有糖尿病患者都应接受此教育，以改善临床结果、健康状况和生活质量。

T1DM的教育和自我管理支持传统上依赖于结构化工具，如对话地图（旨在促进基于小组的互动学习的视觉教具）、用于改善碳水化合物估算和份量控制的食物模型，以及提供有关营养、体育活动和药物基本知识的健康手册。近年来，数字健康(e-Health)干预措施日益突出。智能胰岛素笔等设备可实现剂量和时间信息的自动记录，并可无缝与临床医生共享，而移动应用程序分析来自CGM系统的实时数据，以提供个性化反馈和警报。这些数字工具在改善血糖结果和增强自我效能方面显示出前景。然而，其更广泛的实施面临数据隐私问题、长期疗效证据稀缺以及“数字鸿沟”（技术访问和数字素养方面的不平等可能加剧现有健康差距）等挑战。

5 结论

中国正通过整合技术创新和公共卫生战略，在糖尿病护理方面取得显著进展，但仍面临巨大挑战。虽然先进技术如CGM和AID系统正在被采纳，但在针对东亚患者的人群特异性临床证据和精准医学指南方面仍存在显著差距。为解决这一问题，进行高质量的多中心临床试验和开发成本效益高、用户友好的技术至关重要——尤其是在资源有限的环境中。政府主导的倡议，包括“上海整合模式”和“健康中国2030”运动，旨在缩小城乡健康差距并促进多学科糖尿病管理。

患者自我管理能力需要进一步加强，数字健康平台（包括远程监测和AI辅助临床决策支持）在建立以患者为中心的整体护理系统中发挥着重要作用。“中国基层糖尿病分级诊疗路径”等项目已显示出提高护理质量的潜力；然而，数字鸿沟和数据安全等问题必须系统解决。

中国还参与开创性的生物医学研究，特别是在干细胞疗法和基因编辑领域。化学诱导多能干细胞(CiPSC)衍生胰岛细胞的最新突破代表了一条通向个性化、无免疫抑制治疗的有前景的途径。尽管如此，这些新疗法仍处于早期开发阶段，需要通过更大规模的临床试验进行验证。为促进创新和确保公平可及，中国正在加强参与全球糖尿病治理网络，倡导数据共享，并为国际统一的指南制定做出贡献。