锌缺乏对慢性阻塞性肺疾病患者死亡风险的剂量效应与U型关系研究

本综述基于TriNetX数据库大样本回顾性研究，深入探讨了血清锌水平与慢性阻塞性肺疾病（COPD）临床结局的关联。研究发现锌缺乏（ZD）是COPD患者6个月死亡率（HR 1.94）的独立危险因素，且存在剂量效应关系（严重缺乏者HR 1.96）。尤为重要的是，研究首次揭示锌水平与死亡率呈U型曲线关系（高锌水平亦增加死亡风险），为COPD患者的营养干预提供了关键循证依据。

　　

1 引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范围内发病率和死亡率的主要原因之一，影响着全球超过3亿个体，并通过频繁住院、急性加重和进行性功能衰退带来了巨大的医疗负担。除了吸烟和环境暴露等已确立的风险因素外，新出现的证据表明，营养缺乏可能在COPD的进展和结局中扮演着关键但未被充分认识的角色。营养不良影响大约17-30%的COPD患者，具体取决于疾病严重程度，这在呼吸功能、全身炎症和代谢功能障碍之间形成了复杂的相互作用，可能加速疾病进展并增加死亡风险。在COPD人群中观察到的各种微量营养素缺乏中，锌缺乏因其在免疫功能、抗氧化防御和细胞修复机制中的基本作用而受到特别关注，这些机制对呼吸健康至关重要。锌可能通过几个关键机制影响COPD结局。作为超氧化物歧化酶等抗氧化酶的辅因子，它有助于减少氧化应激，氧化应激是气道损伤的主要驱动因素。锌还调节免疫反应并维持上皮屏障完整性，其与营养状况和全身炎症的相互作用进一步塑造了COPD的进展。因此，锌缺乏会加剧炎症和代谢失调，导致COPD患者的结局更差。

锌作为超过300种酶的辅因子，在多个与COPD病理生理学直接相关的生物过程中发挥着重要作用，包括免疫系统调节、伤口愈合、蛋白质合成和抗氧化酶功能。在呼吸系统中，锌缺乏会损害肺泡上皮细胞完整性，减少表面活性物质产生，并削弱身体抵抗呼吸道感染和氧化应激的能力。先前的研究表明，低锌水平与呼吸道感染易感性增加、肺功能受损和急性疾病后恢复时间延长之间存在关联；然而，锌状况与COPD患者临床结局之间的关系仍未完全了解。此外，尽管锌补充剂变得越来越流行，特别是在COVID-19大流行之后，但COPD患者的最佳锌水平以及过量锌摄入的潜在风险尚未得到系统研究。这一知识空白尤其令人担忧，因为锌缺乏和过量都可能产生不良健康影响，表明存在一个狭窄的治疗窗口，需要仔细的临床考虑。

为了弥补这些关键的知识空白，本研究旨在检查COPD患者的最佳锌范围，并为临床实践提供基于证据的指导。鉴于锌补充剂在呼吸系统疾病中的使用日益增多，以及其可能产生有益和有害影响，了解锌状况与结局之间的精确关系对于改善患者护理、减少住院次数以及可能降低这一脆弱人群的死亡率具有直接的临床相关性。

2 方法

2.1 数据来源

这项回顾性研究使用了TriNetX研究网络的数据，这是一个联邦健康研究网络，提供来自全球医疗机构的电子健康记录访问权限。该平台提供对真实世界临床数据的访问，包含全面的患者信息，包括人口统计学特征、实验室值、使用国际疾病分类第十版临床修改版（ICD-10-CM）编码的诊断、医疗程序和处方药物，并采用标准化药物编码系统。TriNetX数据库已被广泛用于许多同行评审的出版物，支持其作为真实世界证据来源的可靠性。该研究获得了奇美医疗中心机构审查委员会的批准（IRB编号：11310-E04），由于研究的回顾性性质以及使用去标识化数据，对参与者风险极低，因此放弃了知情同意的要求。

2.2 研究人群和资格标准

研究人群包括年龄≥18岁、在2010年1月1日至2023年6月30日期间接受过锌检测的患者。参与者根据其血清锌浓度分为两个不同的组：锌缺乏组（ZD组）包括血清锌水平低于70 μg/dL的患者，而对照组则由血清锌水平在70–120 μg/dL之间的患者组成，代表广泛接受的正常生理范围。因此，值>120 μg/dL被归类为高锌水平，反映了高于正常上限的浓度。每个患者的锌检测日期作为索引日期，为后续的结果评估建立了明确的时间参考点，并确保了整个研究队列的统一定访期。

所有符合条件的患者必须在索引日期之前有已确立的COPD诊断记录，确保研究人群代表存在现有呼吸功能损害、可能特别容易受到锌缺乏相关并发症影响的个体。本研究中COPD的诊断是使用参与机构电子健康记录中记录的ICD-10-CM代码来识别的。虽然GOLD指南为COPD诊断提供了标准化的临床和肺功能测定标准，但我们的回顾性设计需要依赖ICD-10编码以确保在整个TriNetX网络中患者识别的一致性。

2.3 排除标准

为确保研究人群的同质性并尽量减少混杂变量，排除了有终末期肾病（ESRD）或慢性肾病4期或5期既往史的患者，以避免晚期肾功能障碍对锌代谢和临床结局的混杂影响。此外，索引日期前有血液透析史的患者也被排除，因为透析可显著改变锌稳态和整体预后。我们还排除了索引日期前有支气管和肺恶性肿瘤、心脏或肺移植、肝硬化或呼吸系统结核病记录的患者，因为这些情况可能独立影响锌状况和呼吸结局。此外，为消除急性疾病对锌水平的潜在影响，我们排除了索引日期前1个月内经历过急性状况的患者，包括急性肾损伤、肺炎、COPD急性加重和败血症。

2.4 数据收集和匹配策略

为尽量减少选择偏倚并确保组间平衡比较，我们采用了1:1倾向评分匹配方法。该策略不仅纳入了人口统计学和临床变量，还包括可能影响锌状况和临床结局的详细实验室和治疗数据。从索引日期前3年提取的基线特征包括年龄、性别、种族、体重指数（BMI）、血清白蛋白、糖化血红蛋白（HbA_1c）和血红蛋白水平。

数据库中无法获得全球慢性阻塞性肺疾病倡议（GOLD）分期，且FEV₁值记录不频繁，因此难以将直接的COPD严重程度测量纳入匹配。为尽量减少COPD严重程度和疾病进展的混杂，我们还匹配了是否存在COPD相关并发症，包括补充氧气的使用、COPD急性加重史和肺动脉高压的存在。此外，我们控制了可能影响COPD预后的治疗药物，特别是支气管扩张剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is），这些药物可能独立于锌状况改变疾病结局。

为进一步解决潜在的治疗偏倚并确保可比的治疗背景，我们匹配了锌补充剂的使用，以及血管紧张素转换酶抑制剂（ACE inhibitors）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）的使用，这些药物可能影响肾功能和整体心血管健康。尽管C反应蛋白（CRP）水平在TriNetX数据库中可用，但这些测量并非总是与锌检测同时进行。尽管锌浓度可能受到全身炎症的短暂影响，但CRP和锌评估之间缺乏时间对齐可能引入错误分类。因此，CRP未作为协变量纳入我们的匹配策略。

2.5 研究结局

主要结局是6个月定访时的全因死亡风险。次要结局包括6个月时发生COPD急性加重、肺炎发生、重症监护室（ICU）入院、高血糖事件（定义为血糖浓度超过180 mg/dL）和医院入院的风险。血糖水平和肺炎被列为次要结局，因为锌缺乏可能导致高血糖并增加对肺炎等呼吸道感染的易感性，而肺炎是COPD的常见并发症。为检查锌缺乏对临床结局和疾病进展的长期影响，我们在12个月定访时分析了所有结局。

2.6 严重锌缺乏与结局的关联

为评估潜在的剂量依赖效应，我们进行了一项单独分析，比较严重锌缺乏（血清锌 ≤ 50 μg/dL）患者与正常锌水平（70–120 μg/dL）患者。该阈值代表更严重的锌耗竭，可能与更明显的临床后果相关。所有结局均在6个月和12个月定访期进行评估，以检验严重锌缺乏是否与不良临床结局表现出剂量依赖关系。

2.7 高锌水平与临床结局的关联

由于锌状况在许多生物系统中表现出U型剂量反应关系，即缺乏和过量都可能有害，我们进行了一项单独分析，检查高锌水平（≥120 μg/dL）患者与正常锌水平（70–120 μg/dL）患者在6个月和12个月定访期的结局。

2.8 亚组分析

为探索潜在的效应修正并识别可能特别容易发生锌缺乏相关并发症的患者人群，我们进行了预设的亚组分析。这些分析按临床相关特征进行分层，包括性别、是否存在高血压、血脂异常、超重/肥胖状态、哮喘和糖尿病。

2.9 统计分析

使用适当的描述性统计总结基线特征，连续变量以均值加减标准差表示，分类变量以频数和百分比表示。为实现比较组间基线特征的最佳平衡，我们采用带适当卡钳设置的贪婪最近邻算法进行倾向评分匹配。使用标准化均差（SMD）评估匹配质量，SMD值小于0.1表示组间充分平衡，并通过目视检查倾向评分分布以确保适当的重叠。

使用Kaplan-Meier法分析时间-事件结局，组间差异通过对数秩检验评估统计学显著性。使用Cox比例风险回归模型量化锌状况与临床结局之间的关联，计算风险比（HRs）及其95%置信区间（CIs），并考虑数据的时间-事件性质。对于亚组分析，通过检查置信区间重叠来评估亚组间差异的统计学显著性。所有统计分析均在TriNetX平台上进行，所有比较的双侧p值< 0.05被认为具有统计学显著性。

3 结果

3.1 患者选择和基线特征

系统的患者选择过程如图所示。最初，未匹配队列包括锌缺乏组4,101名患者和对照组4,723名患者。通过倾向评分匹配，我们成功创建了两个均衡良好的队列，每组3,525名患者，确保了后续分析的最佳可比性。我们的匹配策略的有效性在图2中直观展示，倾向评分密度分布显示匹配后组间重叠得到改善。

表1展示了匹配前后的基线特征。匹配前，组间存在若干差异，包括体重指数（锌缺乏组40.0 ± 10.6 kg/m² vs. 对照组32.2 ± 10.2 kg/m²）、血脂异常患病率、超重和肥胖、贫血、心力衰竭和营养不良率。匹配后，这些差异被有效消除，所有标准化均差均低于0.1，表明平衡良好。最终匹配的队列在所有关键人口统计学特征上具有可比性，平均年龄约61岁，主要为女性（约63%），主要合并症患病率相似，包括糖尿病（37%）、高血压（69%）和COPD相关并发症。

3.2 锌缺乏与6个月结局的关联

如表2所示，锌缺乏与6个月死亡风险增加近两倍相关，ZD组有163例死亡（4.6%），而对照组有86例死亡（2.4%）（HR: 1.94, 95% CI: 1.49–2.52, p < 0.001），强调了锌状况在COPD管理中的临床相关性。次要结局也显示出与锌缺乏相关的发病率增加的一致模式。ZD组肺炎风险适度但显著升高（HR 1.24, 95% CI: 1.02–1.50, p = 0.031），支持了锌在免疫功能中的既定作用。高血糖事件（血糖 >180 mg/dL）在锌缺乏患者中也更频繁发生（HR 1.28, 95% CI: 1.13–1.43, p < 0.001），反映了锌在葡萄糖代谢中的关键作用。关于医疗资源利用，ICU入院风险（HR 1.61, 95% CI: 1.28–2.03, p < 0.001）和医院入院风险也显著增加（HR 1.28, 95% CI: 1.17–1.39, p < 0.001）。有趣的是，与对照组相比，锌缺乏患者的COPD急性加重风险没有增加（HR 1.17, 95% CI: 0.95–1.45, p = 0.142）。

3.3 锌缺乏与12个月结局的关联

12个月定访时的分析（表3）表明，锌缺乏的不良影响在延长的定访期内持续存在，模式与6个月结果惊人地相似。ZD组的死亡率仍然显著升高（HR 1.65, 95% CI: 1.34–2.03, p < 0.001），尽管效应大小与6个月分析相比有所减弱。所有其他结局，包括肺炎（HR 1.19, p = 0.023）、高血糖（HR 1.23, p < 0.001）、ICU入院（HR 1.61, p < 0.001）和医院入院（HR 1.24, p < 0.001），均显示与锌缺乏存在统计学显著关联。这些发现在两个时间点的一致性强化了锌状况对COPD结局的持续临床影响，表明锌缺乏是一个持续性的而非短暂的风险因素。

3.4 剂量依赖效应：严重锌缺乏分析

严重锌缺乏的分析揭示了一种剂量反应关系（表4），为我们的发现提供了生物学合理性证据。与正常锌水平患者相比，严重锌缺乏患者在所有测量结局上均表现出显著升高的风险。6个月时死亡风险尤其显著（HR: 1.96, 95% CI: 1.35–2.86, p < 0.001），12个月时也是如此（HR: 1.90, 95% CI: 1.41–2.55, p < 0.001）。

最值得注意的是，严重锌缺乏与6个月时COPD急性加重风险增加两倍多相关（HR 2.42, 95% CI: 1.63–3.58, p < 0.001）。这表明锌状况与呼吸稳定性之间的关系可能存在临界阈值效应。ICU入院风险急剧升高，两个时间点的风险比均超过2.5。这些发现共同支持了锌缺乏严重程度与不良临床结局之间的剂量依赖关系。

3.5 高锌水平与临床结局

对高锌水平患者的分析揭示了锌状况与结局之间重要的U型关系（表5）。与较高锌水平可能具有保护作用的假设相反，我们观察到高锌水平患者的死亡风险显著高于正常水平患者，6个月时（HR: 1.74, 95% CI: 1.18–2.55, p = 0.005），12个月时也是如此（HR: 1.79, 95% CI: 1.32–2.43, p < 0.001）。高锌状态患者在6个月和12个月定访时ICU入院风险也升高。相比之下，其他结局，包括COPD急性加重、肺炎、高血糖和医院入院，与高锌水平没有显著关联。

3.6 亚组分析

亚组分析（表6）检查了锌缺乏对6个月死亡率的影响是否在不同患者人群中存在差异。尽管在亚组之间观察到风险数值上的差异，但所有交互作用p值均未达到统计学显著性（所有p > 0.05）。这些发现表明，锌缺乏对死亡风险的不利影响在性别、合并症状态（高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖）和哮喘存在与否方面是一致的，表明锌状况的临床重要性广泛适用于COPD患者，无论其基线特征如何。

3.7 6个月死亡率的危险因素

多变量分析（表7）在调整了多个潜在混杂因素后，确认锌缺乏是6个月死亡率的独立预测因子。锌缺乏成为最强的可改变风险因素之一（HR: 2.03, 95% CI: 1.59–2.58, p < 0.001）。其他显著的独立预测因子包括男性（HR 1.56, p < 0.001）、高龄（HR 1.05/年, p < 0.001）、心力衰竭（HR 2.54, p < 0.001）、尼古丁依赖（HR 1.44, p = 0.003）和营养不良（HR 2.24, p < 0.001）。值得注意的是，超重和肥胖显示出保护作用（HR 0.54, 95% CI: 0.40–0.72, p < 0.001）。即使在调整了营养不良后，锌缺乏与不良结局之间的持续关联表明，锌的影响超出了总体营养状况，强调了其在COPD中独特的生物学作用。

4 讨论

我们对超过7,000名COPD患者进行的倾向匹配队列研究表明，锌缺乏与死亡率显著增加独立相关，其影响在短期和长期定访期内持续存在。除死亡率外，锌缺乏一直与多个临床相关结局的发病率增加相关，包括呼吸道感染、代谢失调和医疗资源利用。重要的是，我们发现了剂量依赖关系，严重锌缺乏表现出更明显的不良影响，同时揭示了U型关系，即过高的锌水平也会增加死亡风险。

在我们的COPD人群中，与锌缺乏相关的死亡风险增加近两倍，是近期呼吸系统疾病营养研究中最具临床意义的发现之一。我们的发现与其他呼吸系统疾病和一般医疗人群的新证据一致。先前对COVID-19患者的研究表明低锌状况与死亡率增加相关，而对心力衰竭患者的研究同样显示锌缺乏个体结局较差。然而，我们的研究通过特别关注COPD患者扩展了这一知识，该人群具有独特的代谢需求和炎症负担，可能使他们特别容易受到锌缺乏相关并发症的影响。

观察到的剂量依赖关系加强了我们发现结果的生物学合理性。严重锌缺乏表现出更强的死亡率关联这一事实表明存在阈值效应，即 progressively lower zinc levels confer an incrementally higher risk。这种梯度关系支持因果解释，而不仅仅是反映总体营养状况或疾病严重程度的混杂。即使在多变量调整营养不良后，显著关联的持续性进一步强化了锌独立的生物学重要性。也许最引人入胜的是，我们对U型关系的识别，即锌缺乏和过量都会增加死亡风险，反映了已知的生物学原理，即锌稳态需要精确调节。这一发现具有直接的临床意义，表明不加监测的盲目补锌可能有害，强调了对COPD患者进行靶向、循证的锌优化方法的必要性。

我们最引人注目的发现之一是严重锌缺乏与COPD急性加重之间的显著关联，锌水平最低的患者风险增加两倍多。这种关系尤其值得注意，因为轻中度锌缺乏未表现出与急性加重的显著关联，表明存在临界阈值效应，只有严重耗竭才会损害呼吸稳定性。当考虑到锌在呼吸健康中的多方面作用时，这种阈值现象在生物学上是合理的。锌对于维持上皮屏障完整性、支持免疫细胞功能和调节炎症反应至关重要。在严重缺乏的条件下，这些保护机制可能变得足够受损，从而引发急性呼吸恶化。在COPD患者中已经受损的呼吸上皮，当锌依赖的修复机制严重受损时可能特别脆弱。虽然常规锌监测对所有COPD患者可能不具成本效益，但我们的结果表明，识别和治疗严重锌缺乏可能潜在地减少急性加重率，从而提高生活质量并降低医疗成本。鉴于COPD急性加重是疾病进展、残疾和医疗支出的主要驱动因素，即使急性加重频率的适度降低也可能产生显著的临床和经济效益。

我们关于锌缺乏患者肺炎和高血糖事件风险增加的发现，为锌缺乏如何导致不良结局提供了重要的机制见解。肺炎风险增加与锌既定的免疫调节功能完全一致，特别是其在T细胞发育、巨噬细胞功能和抗菌肽产生中的作用。在由于纤毛清除功能受损和慢性炎症而已经面临肺炎风险增加的COPD患者中，锌缺乏可能代表一种额外的脆弱性，将其免疫系统推向代偿能力之外。肺炎风险增加的幅度虽然不大，但在人群层面考虑时具有临床意义，特别是考虑到肺炎是COPD相关住院和死亡的主要原因。然而，我们承认，在锌缺乏患者中观察到的肺炎风险升高可能不仅归因于锌缺乏的生物学效应，还归因于COPD药物治疗的影响，特别是长期吸入皮质类固醇的使用。需要进一步的研究来阐明这种关系。与高血糖事件的关联阐明了锌缺乏可能影响COPD结局的另一个重要途径。锌在胰岛素合成、储存和分泌中的关键作用表明，锌缺乏可直接损害葡萄糖稳态。在经常接受皮质类固醇治疗并在急性疾病期间经历应激诱导的高血糖的COPD患者中，锌缺乏可能加剧血糖失调。血糖控制不佳反过来会损害免疫功能，延迟伤口愈合，并增加感染风险，形成一个加剧呼吸健康问题的恶性循环。

在不同患者亚组中观察到的与锌缺乏相关的持续死亡风险增强了我们研究结果的普遍性。缺乏由性别、合并症状态或其他患者特征引起的显著效应修正表明，锌缺乏是一个普遍的风险因素，影响所有COPD患者，无论其基线临床特征如何。这种普遍影响对临床实践具有重要意义，表明应考虑对所有COPD患者进行锌评估和优化，而不是仅针对特定的高风险亚组。多变量分析进一步强化了锌缺乏独立的预后重要性，表明即使在考虑了已确立的死亡率预测因子（包括年龄、性别、心力衰竭和营养不良）后，其影响仍然存在。有趣的是，在我们的分析中观察到的超重和肥胖的保护作用反映了COPD中众所周知的"肥胖悖论"，其中适度的超重似乎有益，可能是由于急性疾病期间的代谢储备或不同的炎症特征。即使在考虑了这种保护因素后，锌缺乏的不利影响仍然持续，突显了其超越一般营养状况的独特生物学意义。

锌缺乏的地理差异可能为全球COPD患者创造不同的风险特征。虽然在高收入地区患病率相对较低，但在南亚上升到30%，在撒哈拉以南非洲上升到24%，一些国家报告率超过70%。这些差异主要由土壤锌含量、饮食模式和食物系统特征驱动，特别是以谷物为基础的饮食中高植酸与锌的比率。对于COPD患者，这种区域差异意味着与锌缺乏相关的死亡风险升高在缺锌地区可能具有更大的临床影响，强调了针对特定区域进行筛查和补充策略的必要性。

在解释我们的发现时，必须承认本研究的几个重要局限性。首先，回顾性观察设计，虽然能够进行大规模人群分析，但无法确定锌缺乏与不良结局之间的明确因果关系。其次，我们承认本研究仅测量了一次血清锌，这可能受到急性疾病、炎症状态或近期饮食摄入的影响，可能导致锌状况的错误分类。在解释我们的发现时应考虑这一局限性，尽管大样本量和跨结局的一致结果支持我们结论的稳健性。另一个局限性是血清锌水平来源于TriNetX网络内的常规临床检测，其中检测方法、实验室标准和实验室间变异的差异可能引入了测量不一致性。第三，我们缺乏关于锌生物利用度、膳食锌摄入模式以及可能损害锌吸收的因素（如植酸消耗或胃肠道疾病）的信息。第四，由于我们的数据来源于拥有电子健康记录的医疗机构网络，研究结果可能不能完全推广到普通人群中的所有COPD患者。最后，排除某些合并症患者，虽然对于减少混杂是必要的，但可能限制了对更广泛的COPD人群的适用性，该人群通常包括患有多重慢性病的个体。我们研究的另一个局限性是缺乏按COPD分类（A、B和E组）和吸入药物使用分层的亚组分析。缺乏此类分析可能限制了对锌状况如何与疾病严重程度或特定治疗方案相互作用以影响结局的洞察。

5 结论

我们的结果提供证据表明，锌缺乏是COPD患者不良结局的一个重要、可改变的风险因素，其影响涵盖死亡率、呼吸稳定性、感染并发症和代谢控制。观察到的剂量依赖关系，加上U型风险曲线的识别，表明最佳的锌状况需要仔细关注缺乏预防和过量避免。这些发现支持将锌评估和靶向优化作为综合COPD管理策略的潜在组成部分进行考虑。然而，锌水平检测的最佳时机仍不确定。鉴于急性疾病、炎症和营养波动的动态影响，需要前瞻性研究来确定临床实践中锌监测的最合适间隔。在此类证据出现之前，临床医生应保持对锌缺乏的高度认识，将其视为COPD患者不良结局的一个潜在重要但未被充分认识的因素，特别是对于那些患有严重疾病或频繁急性加重的患者。