综述：动脉粥样硬化中的训练免疫：可塑性、代谢-血管轴与人工智能驱动的精准重塑

本综述系统探讨了动脉粥样硬化中训练免疫（Trained Immunity）的新机制，提出免疫可塑性谱（TIPS）、代谢-血管轴（TIMV）和跨器官调控网络三大核心框架，并融合CRISPR表观编辑、代谢干预与人工智能（AI）多组学预测，为从免疫记忆重塑角度实现精准治疗提供全新策略。

　　

1 背景

动脉粥样硬化是一种以血管脂质紊乱为特征的慢性炎症性疾病，其发生与先天免疫系统的异常应答密切相关。单核细胞和巨噬细胞在动脉斑块的形成与恶化中起关键作用，通过刺激氧化低密度脂蛋白（oxLDL）、释放细胞因子和形成泡沫细胞等方式驱动持续性炎症。即使采用降脂治疗，血管炎症仍难以完全缓解，这表明传统炎症模型存在局限。

训练免疫的发现革新了对慢性炎症疾病的认知。它指先天免疫细胞在表观遗传和代谢重编程后表现出记忆样反应。最初在感染背景下被揭示，如今训练免疫被确认为动脉粥样硬化的重要机制——oxLDL和高血糖等刺激可导致单核细胞出现持久的促炎性改变，其机制涉及组蛋白修饰（如H3K4me3）和代谢转变（如糖酵解增强）。然而，现有研究多聚焦于促炎方向，忽视了细胞可塑性、器官间互作及代谢-血管轴的动态调控。

本综述通过四个创新框架重新诠释这一领域：训练免疫可塑性谱模型揭示单核细胞在促炎、耐受和抗炎表型间的动态平衡；训练免疫–代谢–血管轴阐明代谢紊乱如何通过表观遗传、外泌体和线粒体应激产物改变血管微环境；跨器官训练免疫框架强调骨髓、肠道和肝脏的远程表观通信对单核细胞发育的影响；动态免疫重编程则整合CRISPR表观编辑、代谢靶向干预和AI多组学预测，标志着从症状缓解向精准重塑免疫记忆的重大转变。

2 训练免疫可塑性谱：从促炎主导到动态平衡

2.1 促炎范式：经典训练免疫的基础

经典理论认为，训练免疫通过mTOR-HIF-1α信号和组蛋白H3K4me3修饰稳定糖酵解代谢并增强炎症记忆，导致单核细胞在二次刺激时大量产生IL-1β、IL-6和TNF-α等细胞因子。但该模型无法解释炎症标志物在触发因素消失后仍持续存在的现象，也未充分考虑动脉粥样硬化斑块中同时存在的促炎与抗炎细胞亚群。

2.2 重新定义免疫记忆：TIPS模型与动态平衡

训练免疫可塑性谱（TIPS）模型提出，训练免疫是一个涵盖促炎、耐受和抗炎表型的动态谱系。

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  促炎状态：由oxLDL或高血糖等代谢压力触发，通过H3K4me3富集和糖酵解增强形成长期促炎/促泡沫细胞记忆。例如，Ldlr^?/?模型中西式饮食可诱导NLRP3依赖的训练免疫，且饮食校正后炎症记忆特征仍存留。
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  抗炎状态：由4-苯基丁酸（4-PBA）等诱导，表现为糖酵解减少、氧化磷酸化增强，并通过H3K27me3抑制促炎增强子区域。在ApoE^?/?和AAV-PCSK9小鼠中，4-PBA训练的单核细胞表达更多CD24，通过抑制SYK–mTOR、恢复过氧化物酶体稳态和TOLLIP-PPARγ尼德化等机制减少斑块负荷并增加胶原含量。
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  代谢物调控：酮体β-羟基丁酸（β-HB）作为内源性HDAC抑制剂，提升组蛋白H3K9/14ac乙酰化，抑制NLRP3依赖的IL-1β/IL-18产生，并引导单核-巨噬细胞向修复程序转化。

这些状态受代谢与表观信号动态调控，形成可相互转化的平衡体系。

2.3 可塑性的调控节点：代谢、表观与微环境

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  代谢开关：mTOR/AMPK轴是关键调控枢纽。低葡萄糖时AMPK激活ULK1促进自噬；营养充足时mTORC1抑制自噬。代谢物如α-酮戊二酸（α-KG）激活TET2酶促进DNA去甲基化并激活抗炎基因（如IL-10），而乙酰-CoA驱动组蛋白乙酰化并建立促炎记忆。
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  表观拮抗：H3K4me3（由MLL/COMPASS复合物沉积）与H3K27me3（由PRC2复合物沉积）构成染色质“切换开关”，DNMT3A与TET2的动态拮抗则调控基因启动子甲基化水平。
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  微环境塑造：细胞因子（如IFN-γ、IL-10）、代谢物（乳酸、琥珀酸）和缺氧条件均可影响单核细胞命运。斑块内缺氧稳定HIF-1α放大促炎反应，而肠道菌群衍生的短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸盐）通过GPR43/HDAC途径抑制训练免疫诱导并减轻动脉粥样硬化炎症。

3 代谢重编程与血管轴：从表观记忆到治疗创新

3.1 代谢紊乱与免疫记忆的表观重编程

高胆固醇和高血糖通过改变单核细胞表观特征影响免疫记忆：

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  高胆固醇：oxLDL激活甲羟戊酸途径产生法尼基焦磷酸，通过稳定HIF-1α和增强mTORC1信号诱导糖酵解转变，增加乙酰-CoA供应并促进组蛋白乙酰化，维持先天细胞转录记忆。
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  高血糖：激活己糖胺生物合成途径（HBP），增加NF-κB和组蛋白的O-GlcNAc修饰，促进炎症基因转录。即使血糖恢复正常，表观“疤痕”仍可锁定的单核细胞于促炎状态，加速疾病进展。

3.2 代谢-免疫对话与血管微环境重塑

trained immunity–metabolism–vascular axis（TIMV轴）连接代谢、免疫与血管调控：

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  促炎单核细胞释放富含蛋白质的胞外囊泡（PC-EVs），激活内皮细胞NF-κB通路并破坏VCAM-1昼夜节律控制，放大白细胞招募。
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  线粒体功能障碍导致mtDNA片段和ROS释放，激活血管平滑肌细胞（VSMCs）的TLR9和NLRP3炎症小体，驱动其向合成表型转变，分泌MMP-9并破坏胶原，加剧斑块不稳定。
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  抗炎代谢物如丁酸盐通过p300介导的Nrf2转录激活增强抗氧化防御和内皮功能，促进斑块稳定。

3.3 未来前沿：竞争性代谢动力学与空间多组学

代谢物竞争（如β-HB与乳酸对乙酰-CoA的争夺）可影响表观结局。动脉粥样硬化斑块低氧区乳酸积累可能通过将乙酰-CoA导向促炎过程而削弱β-HB的抗炎效应。空间多组学技术（如空间转录组学和MALDI成像质谱）能识别斑块不同区域的独特代谢与表观特征，区分坏死核心的促炎细胞和纤维帽的修复细胞。结合饮食、遗传和环境数据的多组学整合有助于开发预测模型，识别个体代谢脆弱性，从而制定有效干预策略。

4 免疫记忆的跨器官调控：从骨髓到治疗整合

4.1 骨髓作为表观遗传继承的中心

骨髓是系统性免疫记忆的关键枢纽。在慢性代谢/炎症压力下，造血干细胞（HSCs）发生DNA甲基化和组蛋白修饰重编程：

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  Ldlr^?/?小鼠的西式饮食引发髓系祖细胞的NLRP3依赖表观基因组/转录组重塑；
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  Apoe^?/?小鼠的外周缺血在HSCs中留下表观印记并传播炎症；
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  增强胆固醇外流（rHDL/LXR）或运动可恢复HSPC静息状态，减少炎症性白细胞输出和斑块炎症。
  这些改变被继承至髓系祖细胞，导致单核细胞倾向于强炎症反应，即使无持续触发也存在。

4.2 肠道菌群与SCFAs：调控免疫记忆

肠道菌群通过产生短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸、丙酸和乙酸 orchestrate免疫记忆：

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  丁酸盐抑制HDACs，激活lncLy6C/C/EBPβ/Nr4A1信号轴驱动Ly6C(high)向Ly6C(int/neg)巨噬细胞分化，并通过增强PGC-1α线粒体生物发生抵消oxLDL引发的糖酵解转变。
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  菌群失调减少SCFA产生菌，增加肠道通透性使LPS入血，通过TLR4激活促炎单核细胞 priming。

4.3 肝脏胆固醇代谢：稳定免疫记忆

肝脏通过调控胆固醇代谢和载脂蛋白生产影响单核细胞可塑性：

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  ApoE与ABCA1相互作用促进胆固醇外流，维持线粒体健康和SIRT1功能。ApoE缺陷导致胆固醇积累破坏线粒体氧化磷酸化，迫使细胞依赖糖酵解、稳定HIF-1α并增强促炎信号。
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  肝X受体（LXR）激动剂上调ApoE表达，恢复胆固醇外流并通过SIRT1介导的NF-κB去乙酰化促进抗炎反应。
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  胆汁酸信号（如FXR激动剂奥贝胆酸）上调单核细胞SIRT3，增强线粒体去乙酰化和氧化代谢。

4.4 整合治疗策略：靶向跨器官网络

多器官互作要求同时靶向骨髓、肠道和肝脏的联合疗法：

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  PCSK9抑制剂联合SCFA益生菌可抑制促炎训练并促进免疫平衡；
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  纳米颗粒可实现精准递送：骨髓靶向颗粒输送DNMT3A抑制剂逆转CXCL2高甲基化，肠道靶向颗粒直接释放丁酸盐；
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  CRISPR-dCas9系统通过脂质纳米颗粒在多器官实现特异性表观修饰；
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  AI平台利用多组学数据预测个体对多器官靶向治疗的反应，但仍需解决脱靶效应和安全参数定义等挑战。

5 治疗创新与临床转化：靶向训练免疫

5.1 重写免疫记忆：表观编辑与小分子疗法

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  CRISPR-dCas9系统可精确调控染色质状态，例如通过重写TERT启动子表观标记 reactivate 内源性TERT基因；
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  BET抑制剂（如DDO-8926）阻断BRD4以抑制促炎增强子；
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  HDAC抑制剂（如entinostat）增加组蛋白乙酰化以促进抗炎基因表达。
  挑战包括脱靶效应和递送效率，需开发细胞特异性靶向策略（如单核细胞靶向纳米颗粒和外泌体递送系统）。

5.2 平衡代谢与免疫：老药新用于免疫韧性

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  PCSK9抑制剂抑制甲羟戊酸途径，减少mTOR激活所需 geranylgeranylation，帮助维持调节性T细胞（eTreg）；
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  mTOR抑制剂与SIRT1激活剂联用平衡糖酵解与氧化代谢，稳定T细胞炎症状态，在糖尿病小鼠模型中减少斑块积聚；
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  FXR激动剂改善胆固醇外流并 counter 糖酵解炎症。
  这些策略需进一步优化剂量和时间安排。

5.3 个性化医疗：利用AI预测与优化治疗

AI驱动多组学整合技术通过分析单细胞ATAC-seq和代谢组学等大数据识别免疫状态：

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  卷积神经网络（CNN）基于染色质可及性谱预测增强子-启动子互作，辅助CRISPR靶点选择；
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  强化学习框架根据患者既往反应个性化调整治疗方案；
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  计算机模拟试验（in silico trials）优化PCSK9抑制剂与SCFAs的给药方案；
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  机器学习模型整合遗传、表观和临床数据将患者分为“高炎症”或“耐受”等训练免疫亚型，实现精准治疗。
  但仍需解决模型泛化性和数据多样性等挑战。

6 未来方向：绘制训练免疫研究新前沿

关键未解问题包括：

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  免疫记忆的跨代遗传：高胆固醇或肥胖可能改变生殖细胞表观遗传，增加后代炎症风险。需结合纵向人群队列和多组学剖析区分遗传与环境影响；
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  免疫记忆的持久性：AI分析多组学纵向数据（染色质可及性、代谢流、斑块成像）可界定干预最佳时机；
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  斑块内微环境异质性：缺氧核心富含乳酸和mtDNA片段，通过稳定HIF-1维持促炎训练；纤维帽则含修复性单核细胞。空间多组学（MIBI、空间转录组）映射不同niche以指导局部治疗；
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  AI与量子计算：量子模拟预测表观与代谢互作结局，AI平台分类患者免疫亚型并制定个性化方案；
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  伦理与可及性：需应对CRISPR疗法成本带来的健康不公平，并制定国际安全指南。

跨学科合作、开放数据计划和患者中心研究是推动领域发展的关键。

7 结论

训练免疫的发现将动脉粥样硬化重新定义为一种免疫-代谢记忆障碍。TIPS模型、TIMV轴和跨器官框架揭示了代谢紊乱、表观重编程和系统互作在疾病中的核心作用。CRISPR表观编辑、代谢靶向治疗和AI精准策略为重塑免疫记忆提供新手段。未来需推动临床转化、应用空间多组学并促进全球公平，以最终变革心血管疾病防治。