CCL21通过激活CCR7增强血小板活化和动脉血栓形成

《Circulation Research》：CCL21 Enhances Platelet Activation and Atherothrombosis via CCR7 Activation

CCL21通过激活血小板CCR7受体介导的Gi/G13信号通路促进冠心病相关血小板活化和血栓形成，靶向抗体可有效抑制上述病理过程，为防治血栓并发症提供新思路。

　　

摘要

背景：

在冠状动脉疾病中，稳态趋化因子CCL21（C-C基序趋化因子配体21）的水平异常升高。研究发现，血浆中的CCL21水平与急性冠状动脉综合征后的不良结局存在独立关联。然而，CCL21对冠状动脉疾病相关的血小板激活和血栓形成的具体影响仍不甚清楚。

方法：

我们研究了CCL21对血小板激活、扩散、血栓回缩、体外剪切应力诱导的血栓形成、体内动脉血栓形成、中脑动脉阻塞诱导的脑损伤以及心肌缺血-再灌注损伤的影响。我们还探讨了CCL21抗体在动脉粥样硬化中对血小板激活和体内血栓形成的作用机制及其治疗效果。

结果：

CCL21增强了由激动剂诱导的血小板激活过程，包括聚集、致密颗粒释放、P-选择素暴露、整合素αIIbβ3的激活、血小板扩散以及血栓回缩。此外，CCL21还促进了体内血栓形成、全血血栓形成以及中脑动脉阻塞诱导的脑损伤。从机制上看，CCL21与血小板上的CCR7（C-C基序趋化因子受体7）结合，这是一种此前在血小板中未被报道的G蛋白偶联受体，通过激活Gi和G13信号通路来增强血小板激活。CCL21抗体能够减弱血小板激活，并抑制冠状动脉疾病患者及动脉粥样硬化ApoE^?/?小鼠体内的血栓形成。此外，该抗体还能减轻微血管血栓形成，保护动脉粥样硬化ApoE^?/?小鼠免受严重的缺血-再灌注损伤。

结论：

CCL21通过与血小板上的CCR7结合，激活下游的Gi和G13信号通路，从而增强血小板激活和动脉粥样血栓形成。CCL21抗体可以在冠状动脉疾病的背景下对抗这些效应，表明其具有作为血栓并发症预防治疗的潜力。

图形摘要

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