线粒体钙单向转运体单倍剂量不足引发小鼠大脑性别二态性氧化还原失衡与代谢重塑

来自国际团队的研究人员针对线粒体Ca2+单向转运体（MCU）功能缺陷是否引发神经代谢性别差异的问题，通过研究杂合性Mcu敲除小鼠模型，发现MCU单倍剂量不足导致两性抗氧化能力下降，但氧化损伤标志物减少，并揭示海马代谢组存在性别特异性重编程，为理解年龄相关性神经疾病提供新机制视角。

　　

线粒体Ca²⁺单向转运体（MCU）作为连接能量代谢与细胞兴奋性的关键分子，其功能缺陷对神经系统的性别特异性影响尚未明确。本研究通过成年杂合性Mcu敲除（hKO）小鼠海马切片分析发现：雄性小鼠虽出现线粒体Ca²⁺摄取下降，但因苹果酸脱氢酶2（MDH2）及三羧酸循环、苹果酸-天冬氨酸穿梭和糖酵解途径中其他酶类的代偿性增加，其NAD(P)H自发荧光动力学仍保持稳定；而雌性hKO小鼠则表现为NAD(P)H生成延迟与NAD⁺可用性降低，尽管其线粒体Ca²⁺摄取未受影响。

两性hKO小鼠均呈现NADP⁺水平下降、谷胱甘肽氧化还原比值（GSH/GSSG）降低以及蛋白质S-谷胱甘肽化增强，提示抗氧化能力普遍受损。但值得注意的是，氧化损伤标志物反而减少（雄性更显著），表明活性氧生成可能被抑制。海马代谢组分析进一步揭示性别特异性的代谢重塑现象，且两性均出现亚精胺水平共同下调。然而，真核翻译起始因子5A（eIF5A）的亚精胺依赖性羟丁赖氨酸修饰（hypusination）未受影响，暗示存在其他代偿机制。

该研究说明脑组织可通过重塑代谢通路部分代偿MCU功能缺陷，但代价是氧化还原信号紊乱与多胺通路受损，这一发现为理解神经系统疾病的性别差异及年龄相关性认知衰退提供了新视角。