视网膜微血管改变与阿尔茨海默病：血浆生物标志物与脑小血管病理的关联研究

《Alzheimers & Dementia》：Retinal microvascular alterations in Alzheimer's disease: Linking blood plasma biomarkers and cerebral small vessel pathology

本研究通过彩色眼底摄影（CFP）分析视网膜微血管指标（血管密度VD、分形维度FD），发现阿尔茨海默病（AD）患者视网膜微血管损伤与血浆Aβ42、Aβ42/40降低及p-tau181、p-tau217升高显著相关，且与脑小血管病（SVD）负担、白质高信号（WMH）及内侧颞叶萎缩（MTA）密切相关。结果支持CFP作为非侵入性、可扩展的AD生物标志物检测工具，为AD的血管病理机制提供了新的洞察。

　　

研究背景：

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球最主要的痴呆类型，其病理特征包括Aβ斑块沉积、Tau蛋白缠结和微血管功能障碍。目前AD的诊断仍依赖正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液（CSF）检测，这些方法具有侵入性、成本高且普及性差，限制了其临床广泛应用。因此，开发非侵入性、可扩展且能同时反映AD病理和血管变化的生物标志物具有重要意义。

视网膜作为中枢神经系统的延伸，其微血管与脑微血管在胚胎起源、解剖结构和功能上高度相似，因此视网膜微血管的变化可能反映脑微循环的病理状态。彩色眼底摄影（color fundus photography, CFP）作为一种低成本、易获取的眼科成像工具，可用于评估视网膜血管特征，包括血管密度（vessel density, VD）和分形维度（fractal dimension, FD），后者用于量化血管分支的几何复杂性。近年来，血浆生物标志物——如Aβ₄₂、Aβ₄₀、磷酸化Tau（p-tau181、p-tau217）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）——已成为AD诊断和监测的重要工具，但其与视网膜微血管变化之间的关系尚不明确。

本研究旨在探讨：（1）AD患者视网膜微血管指标与血浆生物标志物的关联；（2）视网膜微血管与脑小血管病（small vessel disease, SVD）影像标志物之间的关系，以验证CFP在AD诊断和机制研究中的潜在价值。

研究方法：

本研究为横断面观察性研究，共纳入72名AD患者和82名认知正常（cognitively unimpaired, CU）对照组。所有参与者均接受了CFP视网膜成像、3T脑磁共振成像（MRI）以及血浆生物标志物检测。视网膜微血管参数（VD和FD）通过MATLAB和Python结合的算法进行提取和量化，并进一步区分小动脉和小静脉。

脑MRI影像用于评估SVD相关标志物，包括白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）、脑小血管病总体负担（SVD burden）和内侧颞叶萎缩（medial temporal lobe atrophy, MTA）。WMH分为脑室周围（PWMH）和深部（DWMH），并通过FreeSurfer WMH-SynthSeg算法进行体积量化。血浆生物标志物包括Aβ₄₀、Aβ₄₂、Aβ_42/40、p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP，使用化学发光免疫分析法测定。

统计学分析采用广义估计方程（GEE）和偏Spearman相关分析，校正年龄、性别、教育程度、高血压和糖尿病等混杂因素。

研究结果：

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  AD患者表现出显著的视网膜微血管损伤：与CU组相比，AD组的VD和FD均显著降低（均p < 0.001），且具有极高的诊断区分能力（VD的AUC = 0.969，FD的AUC = 0.904）。这种变化在小动脉和小静脉中均显著。
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  视网膜微血管损伤与AD血浆生物标志物显著相关：较低的VD和FD值与较低的Aβ₄₂、Aβ_42/40以及较高的p-tau181、p-tau217、NfL和GFAP水平相关（均p < 0.05）。特别值得注意的是，p-tau217/Aβ₄₂比率与视网膜微血管损伤呈强相关。
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  视网膜微血管参数与神经影像标志物密切相关：在AD患者中，视网膜VD和FD的降低与WMH体积增大（特别是PWMH和总WMH）、SVD负担加重以及MTA评分升高显著相关（p < 0.05）。海马体积缩小也与视网膜微血管损伤有关。
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  APOE ε4携带者的视网膜微血管损伤更严重：在AD患者中，APOE ε4携带者比非携带者表现出更低的VD和FD值（p < 0.001），且MTA负担更重。

讨论与意义：

本研究的发现表明，视网膜微血管改变与AD的核心病理过程——包括Aβ沉积、Tau蛋白磷酸化、神经炎症和脑血管损伤——存在显著关联。视网膜作为一种“可观察的脑组织”，其微血管变化很可能反映了脑内微循环的并行病理改变。

值得注意的是，p-tau181与视网膜微血管的关联强于p-tau217，这可能反映了二者在AD病程中的不同时间动态：p-tau217更敏感于早期淀粉样病变，而p-tau181与后期神经变性和血管损伤关系更密切。此外，本研究首次报道了视网膜微血管指标与p-tau217/Aβ₄₂的显著关联，该比率被认为是血液中最具预测价值的AD生物标志物之一。

从临床转化的角度来看，CFP结合血液生物标志物构成了一种非侵入性、低成本、易推广的双模态评估策略，有望用于AD的早期筛查、分期和疗效评估。尤其在中国这样医疗资源分布不均的地区，这种组合工具有助于弥补PET和CSF检测的可及性不足。

研究局限与展望：

本研究的主要局限性在于其横断面设计，无法推断因果关系。此外，样本量相对较小，且所有参与者均来自中国单一中心，限制了结果的普适性。CFP本身的分辨率限制也使其难以检测更细微的毛细血管变化。未来的研究应扩大样本量，纳入轻度认知障碍（MCI）人群，并结合光学相干断层扫描血管成像（OCTA）等高分辨率技术，以更全面捕捉AD早期的视网膜微血管改变。

结论：

通过整合视网膜成像与血液生物标志物，本研究为AD的微血管病理机制提供了新的证据，并支持CFP作为一种有潜力的、非侵入性的辅助诊断工具。视网膜微血管改变与Aβ/Tau病理、脑小血管病和神经退行性变的关联表明，AD是一种涉及多系统损害的复杂疾病，未来诊断和治疗策略应综合考虑血管与蛋白质病变的共同贡献。