综述：光动力-免疫治疗协同作用：解码肿瘤免疫原性的时空调控以增强PD-1阻断

本综述系统阐述了光动力疗法（PDT）与程序性死亡蛋白1（PDD-1）阻断剂联合应用的协同抗肿瘤机制与临床前景。文章深入探讨了PDT通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、释放损伤相关分子模式（DAMPs）和肿瘤相关抗原（TAAs）重塑肿瘤微环境（TME），从而增强PD-1/PD-L1抑制剂疗效的分子通路，并详细分析了纳米载体、缺氧调控和铁死亡（Ferroptosis）等前沿策略在克服治疗瓶颈中的创新应用。

　　

2 Immunotherapy as a Mainstay of Cancer Treatment

近年来，癌症治疗领域因免疫治疗而革命性进展，特别是通过靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制（ICIs）。这种方法逆转肿瘤细胞对T淋巴细胞的免疫抑制，从而恢复抗肿瘤免疫反应并展现出显著的临床疗效。然而，肿瘤免疫逃逸、患者特异性反应和免疫相关不良事件（irAEs）等因素导致复发和耐药，凸显了单药治疗的局限性。

2.1 Application and Mechanism of ICIs

ICIs通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1等关键免疫调节分子，恢复和增强机体抗肿瘤免疫力。PD-1/PD-L1阻断已成为癌症免疫治疗的基石。PD-1是T细胞上表达的抑制性受体，与肿瘤细胞上的PD-L1结合后传递抑制信号，促进T细胞耗竭并损害抗肿瘤功能，使肿瘤得以逃避免疫识别。抗PD-1疗法的突破在于其对TME免疫调节网络的双重干预：一方面通过阻断PD-1/PD-L1信号轴恢复CD8⁺ T细胞的细胞毒功能，促进颗粒酶B和穿孔素的表达；另一方面重塑巨噬细胞的极化平衡，将M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）转化为具有抗原呈递能力的M1型，同时上调MHC-II和共刺激分子的表达。

2.2 Limitations of Immunotherapy—Shading the Light on Treatment Efficacy

尽管免疫治疗取得了革命性进展，免疫相关不良事件（irAEs）仍然是重要限制因素。通过激活或增强免疫功能，免疫治疗可能无意中攻击正常组织，导致肺炎、肝炎和内分泌功能障碍等irAEs。此外，ICIs的疗效因肿瘤类型甚至同一患者不同病灶间PD-L1表达的异质性而差异显著，削弱了其作为预测生物标志物的可靠性。免疫抑制性肿瘤微环境对成功免疫治疗构成重大挑战，通过限制T细胞浸润和削弱抗肿瘤免疫反应促进癌症进展并降低治疗效果。

2.3 Combination Strategies for Immunotherapy—Breaking the Upper Limit

为克服单药治疗的局限性，研究人员探索了多种联合治疗策略。特别是光动力疗法（PDT）与ICIs的组合显示出显著的协同效应。PDT通过产生活性氧（ROS）诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，释放肿瘤相关抗原（TAAs）并激活树突状细胞（DCs）和T细胞。这种联合治疗策略不仅增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，还通过改善TME中免疫细胞的浸润和功能提高ICIs的疗效。

3 Mechanism and Application of Photodynamic Therapy

PDT利用光敏剂（PS）和适当波长的光实现治疗效果。其机制依赖于PS在肿瘤组织中的优先积累或其在肿瘤血管系统中的定位。当用与PS吸收峰对应的光照射时，会产生活性氧（ROS），特别是单线态氧（¹O₂），这些ROS对亚细胞结构造成氧化损伤，导致包括凋亡、坏死、焦亡和ICD在内的多种细胞死亡形式，共同促成肿瘤消除。

3.1 Nanocarriers in Photodynamic Therapy—The Precision Arrow for Tumour Cells

PDT在治疗皮肤、口腔、食道和肺部等局部癌症方面已证明高度有效。PDT的成功与选择合适的光敏剂密切相关。各种药剂——包括卟啉衍生物、苯并吡喃类化合物和金属配位络合物——常用于临床。这些化合物被肿瘤细胞优先吸收，导致在恶性组织中选择性积累，并最大限度地减少对周围健康细胞的损伤。

3.2 Key Issues in Photodynamic Therapy—The Hypoxia Paradox

PDT的抗肿瘤功效主要依赖于光敏剂介导的单线态氧（¹O₂）产生，这需要分子氧（O₂）作为必需反应物。然而，这种治疗方法存在一个基本矛盾：PDT通过光化学过程持续消耗局部O₂，而肿瘤微环境本质上是缺氧的。这种病理学缺氧因PDT介导的O₂耗竭而进一步加剧，这反过来严重限制了ROS的产生，形成了自我限制的治疗障碍。

3.3 Ferroptosis and PDT—Synergistic Partners in Antitumour Therapy

铁死亡是最近发现的一种调节性细胞死亡类型，主要特征为过度的脂质过氧化（LPO）代谢。多不饱和脂肪酸（PUFAs）作为LPO的关键底物。通过ACSL4和LPCAT3酶的作用，PUFAs被酯化为膜磷脂，生成易受过氧化影响的磷脂。ROS与这些脂质反应产生脂质过氧化物，损害膜完整性，改变细胞形态和活性，并最终导致细胞死亡。

3.4 Clinical Application Progress of Photodynamic Therapy

在临床应用中，PDT在治疗早期皮肤恶性肿瘤和光化性角化病方面显示出显著的治疗效果。当暴露于红光波长（630–635 nm）时，包括氨基乙酰丙酸（ALA）及其甲基酯衍生物（MAL）在内的光敏剂可以选择性破坏肿瘤细胞，从而有效消除皮肤肿瘤。

3.5 Limitations and Challenges of PDT

PDT在治疗局部肿瘤方面展现出巨大潜力，但其临床转化面临若干障碍。一个主要限制源于对光穿透的依赖，因为PDT功效需要足够的照射来激活光敏剂，从而限制了其用于深部肿瘤的效用。

4 Potential Advantages of Combining Immunotherapy With Photodynamic Therapy

近年来，将免疫治疗与光动力疗法（PDT）整合已成为提高抗癌疗效的有前景的方法。通过利用这些治疗之间的协同作用，这种联合方法不仅促进肿瘤细胞清除，还积极调节肿瘤内的免疫环境，从而解决单模式治疗相关的限制。

4.1 Synergistic Antitumour Effects

在肿瘤免疫逃逸的框架内，一个关键的分子事件是PD-1/PD-L1信号通路的异常激活。该通路通过诱导T细胞耗竭显著损害效应T细胞的细胞毒能力，从而促进免疫耐受和肿瘤转移进展。PD-1/PD-L1抑制剂旨在抵消这种机制，有效中断免疫检查点的抑制信号并使T细胞介导的免疫力恢复活力。

4.2 Combination Therapy Breaks Through the Shackles of the Tumour Microenvironment

肿瘤微环境是一个由异质性细胞群体和动态物理化学因素组成的复杂生态系统，通过多维机制为肿瘤细胞增殖、侵袭和免疫逃逸提供有利支持。在TME中，氧化还原稳态失衡、H₂O₂浓度显著增加以及GSH异常积累形成了促癌氧化应激微环境。

4.3 Clinical Research on the Combination of PD—1 and PDT

最近的临床前和临床研究越来越多地检查免疫治疗和光动力疗法（PDT）的联合应用以增强抗肿瘤效果。例如，在黑色素瘤研究中，在抗PD-1治疗前施用PDT比单药方法产生更好的治疗效果，导致改善的肿瘤控制和延长的生存期。

5 Conclusion

总之，免疫治疗和光动力疗法（PDT）的组合为癌症治疗提供了新策略。PDT可以触发针对肿瘤的强烈免疫反应，而免疫治疗解决肿瘤微环境中的免疫抑制并阻碍免疫逃逸。这些模式之间的协同相互作用显著改善治疗结果。尽管临床前结果有希望，但这种联合方法的临床应用仍然遇到许多障碍。