综述：癌症代谢重编程的分子介质：机制、调控网络与治疗策略

本综述系统阐述了癌症代谢重编程的核心机制，聚焦于糖酵解（Warburg效应）、三羧酸循环（TCA cycle）、氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪酸代谢及氨基酸利用等通路的动态互作。文章深入分析了HIF-1、MYC、p53、PPARs、ER和SREBPs等关键转录因子及PI3K/AKT/mTOR、MAPK、Wnt/β-catenin、Hippo等信号通路的调控网络，强调了肿瘤微环境（TME）中代谢异质性、免疫代谢交互及表观遗传调控（如IDH突变产生2-HG）的重要作用。最后，综述评估了靶向乳酸转运体（MCT1）、脂肪酸氧化（FAO）、谷氨酰胺代谢（GLS1）等代谢依赖性的治疗策略挑战与机遇。

　　

1 引言

癌症不仅是一种遗传性疾病，更是一种深刻的代谢疾病。代谢重编程是恶性转化的标志性特征之一，使肿瘤细胞能够适应波动的微环境条件、维持不受控制的增殖并获得对常规疗法的抵抗。肿瘤代谢不仅限于经典的Warburg效应，还涵盖了糖酵解、氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪酸代谢和氨基酸利用之间的动态相互作用，每种途径都根据组织背景、肿瘤类型和进展阶段进行微调。缺氧诱导因子-1（HIF-1）、MYC、p53、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）、雌激素受体（ER）和固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）等核心调节因子协调这些通路，将营养可用性与致癌信号和转录控制联系起来。

2 代谢重编程中的核心通路

癌症代谢是一个高度互连的网络，而非孤立的生化反应模块。其复杂性在于碳和氮通量可以根据营养可用性、氧张力、致癌信号和治疗压力动态重新路由。

2.1 糖酵解和Warburg效应

糖酵解是将葡萄糖分解为丙酮酸的基本代谢途径，在细胞质中生成ATP和NADH。在许多癌症中，即使存在足够的氧气，糖酵解也显著上调，这种现象被称为Warburg效应。己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）和丙酮酸激酶（PK）等关键酶在此过程中扮演关键角色。癌细胞通常通过过表达葡萄糖转运蛋白如GLUT1来增加葡萄糖摄取。丙酮酸通常被乳酸脱氢酶（LDH）转化为乳酸，其产生和输出不仅通过再生NAD⁺维持细胞氧化还原平衡，还促进了酸性微环境，从而促进肿瘤侵袭和转移。HIF-1和MYC是糖酵解通量的主要驱动因子。在缺氧条件下，HIF-1α稳定并诱导关键糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白和单羧酸转运蛋白的表达，同时上调丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）以抑制丙酮酸进入TCA循环，从而加强糖酵解依赖。

2.2 三羧酸（TCA）循环

TCA循环是发生在线粒体中的中心代谢途径，对于通过氧化乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）产生能量至关重要。癌细胞在燃料TCA循环方面表现出显著的代谢灵活性。它们可以从多种来源生成乙酰辅酶A，包括通过糖酵解的葡萄糖、通过谷氨酰胺分解的谷氨酰胺等氨基酸，以及通过β-氧化的脂肪酸。此外，TCA循环酶（如IDH1/2）的突变会导致2-羟基戊二酸（2-HG）等癌代谢物的产生，从而破坏细胞分化并促进肿瘤发生。为了维持TCA循环的持续功能，癌细胞经常进行回补反应，以补充被分流用于生物合成目的的循环中间体。谷氨酰胺是主要的回补底物之一。

2.3 氧化磷酸化（OXPHOS）

OXPHOS是线粒体中通过电子传递链（ETC）和化学渗透产生ATP的关键细胞过程。从生物能量学角度来看，OXPHOS比糖酵解效率高得多，每分子葡萄糖可产生多达36个ATP分子，而仅通过糖酵解只能产生2个ATP分子。在癌细胞中，OXPHOS扮演着微妙的角色。虽然糖酵解经常被上调以满足快速增殖细胞的即时能量需求和生物合成需求，但许多癌细胞也保留功能性线粒体和OXPHOS能力，特别是在肿瘤发生的早期阶段或某些癌症类型中。癌症干细胞（CSCs）通常表现出对OXPHOS的显著依赖，用于能量产生和氧化还原稳态。

2.4 磷酸戊糖途径（PPP）

PPP是糖酵解的一个关键平行分支，不仅为核苷酸生物合成提供核糖-5-磷酸，还产生NADPH，这是脂肪酸合成、胆固醇生物合成和维持细胞氧化还原平衡所必需的还原当量。PPP分为氧化和非氧化分支。氧化分支通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的活性产生NADPH，而非氧化分支涉及转酮醇酶（TKT）和转醛醇酶（TALDO），它们相互转化糖磷酸以维持生物合成和能量灵活性。在癌细胞中，PPP经常被上调以满足核苷酸合成的需求并对抗由高增殖率和代谢重编程引起的氧化应激。

2.5 氨基酸代谢

氨基酸代谢是癌症代谢重编程的一个关键组成部分，使肿瘤细胞能够维持快速生长和增殖。癌细胞表现出增加的氨基酸摄取和利用，不仅是作为蛋白质合成的构建模块，而且是能量生产、生物合成和信号传导的关键底物。谷氨酰胺作为一种非必需氨基酸尤其重要，既是碳源也是氮源。癌细胞表现出对谷氨酰胺的明显依赖性，通常被称为“谷氨酰胺成瘾”。除了生物能量学之外，谷氨酰胺分解为核苷酸和脂质合成提供碳骨架，同时通过NADPH生成调节细胞氧化还原平衡。丝氨酸和甘氨酸等其他非必需氨基酸对于癌细胞增殖也至关重要。色氨酸代谢通过吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）在塑造肿瘤微环境中也起主要作用。

2.6 脂肪酸代谢、氧化和脂质积累

脂肪酸代谢是细胞代谢的一个关键方面，包括从头合成、氧化和脂肪酸的储存，所有这些对于膜生物发生、能量生产和对应激条件的适应都至关重要。癌细胞经常上调从头脂肪生成，其中TCA循环中的柠檬酸被输出到细胞质并通过ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）转化为乙酰辅酶A。除了脂质合成，脂肪酸氧化（FAO，β-氧化）在营养或氧气限制条件下提供替代能源。此外，许多癌症表现出增强的脂质摄取和以脂滴（LDs）形式的储存，这些脂滴作为脂肪酸的动态储存库，用于生物合成、FAO和应激期间的膜重塑。

2.7 代谢通路的相互连接

癌症细胞代谢涉及高度互连的代谢通路网络，这些通路协同作用以支持肿瘤生长、生存和适应。这些互连提供了代谢可塑性，使癌细胞能够根据微环境应激、营养可用性和致癌信号重新编程通量。糖酵解和线粒体代谢之间的串扰允许肿瘤在糖酵解和氧化磷酸化之间动态转换。谷氨酰胺作为一种主要的回补底物，通过其通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为α-酮戊二酸来补充TCA循环中间体。PPP和氧化还原平衡之间的串扰在癌症中至关重要，因为葡萄糖-6-磷酸在氧化应激下可以转入PPP。从线粒体输出的柠檬酸通过ACLY将葡萄糖和谷氨酰胺代谢与脂质生物合成联系起来。在肿瘤微环境中，癌细胞与基质和免疫细胞进行互惠的代谢交换。

3 代谢重编程中的转录因子和分子调节因子

转录因子作为癌症代谢的主调节因子，协调大型基因表达程序，使肿瘤细胞能够适应动态环境条件。HIFs是异源二聚体转录因子，由氧敏感的α亚基（HIF-1α或HIF-2α）和组成型表达的β亚基（HIF-1β/ARNT）组成。它们作为缺氧肿瘤微环境（TME）中代谢重编程的中心调节因子。MYC是协调多种代谢途径的主转录因子，将致癌信号与细胞生物能量学和生物合成联系起来。它直接结合糖酵解和谷氨酰胺分解基因启动子中的E-box基序，放大它们的转录输出。肿瘤抑制因子p53作为代谢看门人，平衡OXPHOS、糖酵解和氧化还原稳态。相反，突变体p53（mutp53）表现出驱动致癌代谢的获得性功能特性。

4 驱动癌症代谢变化的信号通路

驱动癌细胞代谢变化的信号通路是调节细胞代谢以支持肿瘤特有的快速增殖和存活的基本机制。PI3K/AKT/mTOR通路代表细胞中一个关键的信号轴，对于协调生长、存活和代谢适应至关重要，尤其是在癌症背景下。AMP激活的蛋白激酶（AMPK）是一个关键的代谢调节因子，在维持细胞能量稳态和存活方面起核心作用，特别是在代谢应激条件下。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是一个关键的信号级联，调节基本的细胞过程，如增殖、分化和存活。Wnt/β-catenin通路在调节各种细胞过程中起关键作用，包括细胞命运决定、干细胞维持和组织稳态。Hippo通路是一个关键的信号级联，通过控制细胞生长和凋亡在调节器官大小、组织再生和整体细胞稳态中起关键作用。

5 关键代谢酶及其调控

关键代谢酶在癌症代谢中起关键作用，影响提供癌细胞生长和增殖所必需的能量和生物合成前体的途径。己糖激酶2（HK2）是癌症代谢中的关键酶，通过催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸在糖酵解中起关键作用。丙酮酸激酶M2（PKM2）是丙酮酸激酶的一种亚型，在癌症代谢中起关键作用，特别是在调节糖酵解和细胞生长方面。乳酸脱氢酶（LDH）是细胞代谢中的关键酶，特别是在糖酵解中，它在维持能量生产和代谢稳态方面起核心作用，尤其是在低氧可用性（缺氧）条件下。异柠檬酸脱氢酶（IDH）酶是细胞代谢中的关键参与者，特别是在TCA循环中，它们催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）。谷氨酰胺酶（GLS）是参与谷氨酰胺代谢的关键酶，在支持癌细胞生长和存活的各种细胞过程中起关键作用。

6 线粒体动力学与代谢

线粒体动力学和代谢在癌症生物学中至关重要，影响肿瘤发展、进展和治疗反应的各个方面。线粒体生物发生是指合成、组装新线粒体并将其整合到细胞网络中以支持细胞功能，特别是能量生产和代谢的协调过程。线粒体裂变和融合在维持线粒体形态、分布和功能方面至关重要。这些动态过程对于调节线粒体质量控制、细胞生物能量学和对代谢和环境应激的反应是必需的。线粒体自