优化结直肠癌筛查：低门槛、低阈值粪便免疫化学测试（FIT）预筛策略的创新应用与效果评估

本刊推荐：本研究通过模拟分析提出“Gateopener”结肠镜筛查新策略，采用低阈值（3-10 μg/g）粪便免疫化学测试（FIT）预筛，显著提升结直肠癌（CRC）筛查效率。结果显示，低阈值FIT预筛较传统结肠镜或常规FIT筛查更能有效降低CRC发病率和死亡率，同时优化结肠镜资源配置，为CRC筛查实践提供创新方向。

　　

Abstract

结直肠癌（CRC）筛查是预防癌症相关死亡的重要手段。传统的筛查方法主要包括结肠镜检查和粪便免疫化学测试（FIT），但两者均存在一定局限性。结肠镜检查虽为金标准，但具有侵入性，且参与率较低；而FIT筛查虽为非侵入性且参与率较高，但其对前体病变的敏感性有限，且需频繁重复进行。为此，研究者提出了一种称为“Gateopener”的创新筛查策略，该策略结合了低门槛、低阈值的FIT预测试和后续结肠镜检查，旨在更精准地筛选出高风险个体，从而提高筛查效率和效果。

What's New?

尽管结肠镜检查被视为结直肠癌筛查的金标准，但其侵入性特点和参与率不均的问题可能导致许多高风险个体未被筛查。本研究通过低阈值FIT预筛（Gateopener方法）优化CRC筛查效率，模拟结果显示该方法能显著降低CRC发病率和死亡率，且在几乎所有模拟情境中均优于传统筛查方法，不受血红蛋白（Hb）阈值的影响。这一发现支持在真实世界环境中进一步评估Gateopener筛查的可行性。

Abbreviations

本研究涉及的主要缩写包括：ADN（任何高级别肿瘤）、ANN（任何肿瘤）、BLITZ（创新测试方法伴随评估研究）、CI（置信区间）、COSIMO（结直肠癌多状态模拟模型）、CRC（结直肠癌）、FIT（粪便免疫化学测试）、GO（Gateopener）、Hb（血红蛋白）。

1 INTRODUCTION

结直肠癌筛查的重要性日益凸显，但现有方法存在明显不足。结肠镜检查可直接检测并切除前体病变，具有高敏感性，但其侵入性和低参与率限制了其应用。大多数接受结肠镜检查的个体并未从中获益，因为他们并未患有CRC或前体病变。此外，筛查项目的参与率往往不足，导致许多高风险个体未被覆盖。非侵入性测试如FIT虽能提高参与率，但需定期重复进行，降低了其长期可行性。

Gateopener筛查策略通过单次低阈值FIT预测试（如血红蛋白阈值低至3-4 μg/g粪便）来筛选可能受益的个体，仅对测试阳性者进行结肠镜检查。这一方法不仅提高了筛查的针对性，还显著提升了诊断产出和CRC风险降低效果。本研究旨在探索不同血红蛋白阈值下Gateopener筛查的潜力，以最大化CRC发病率和死亡率的降低，并优化结肠镜资源的使用效率。

2 MATERIALS AND METHODS

2.1 Colorectal cancer multistate simulation model

研究采用先前验证的结直肠癌多状态模拟模型（COSIMO）进行评估。该模型基于马尔可夫过程，模拟CRC的自然史，包括前体病变发展为临床癌症的过程。模型参数来源于德国国家筛查结肠镜登记处的数据，涵盖了基线患病率和转移率。COSIMO模型已针对德国筛查适宜人群进行了全面验证。

2.2 Diagnostic performance parameters

研究使用SENTiFIT-FOB Gold作为示例FIT测试，在不同血红蛋白阈值（10、8、6、4和3 μg/g粪便）下评估其敏感性和特异性。这些阈值对应的阳性率约为20%至50%。分析基于BLITZ研究的7398名参与者数据，这些参与者在结肠镜检查前提供了粪便样本进行定量FIT测试。

2.3 Simulations

模拟比较了不同筛查策略的效果，包括传统结肠镜检查、常规两年一次FIT筛查（制造商预设阈值17 μg/g）以及不同阈值下的Gateopener筛查。模拟假设的参与率反映了德国筛查适宜人群的实际情况：结肠镜检查参与率为15%，FIT和Gateopener筛查参与率为50%。对于两年一次FIT筛查，假设随时间推移有40%的退出率，以反映筛查的 sporadic 参与特性。

2.4 Sensitivity analyses

敏感性分析通过替换模型关键参数的95%置信区间上下限进行，以评估参数不确定性对结果的影响。此外，还测试了更高FIT筛查参与率（60%）和较低退出率（30%）的情景。

2.5 Outcomes

评估指标包括与不筛查相比，10年随访期内预防的CRC病例和死亡数、所需的结肠镜和FIT检查次数，以及每预防一例病例或死亡所需的检查次数。计算了Gateopener筛查与传统筛查策略的相对差异。

3 RESULTS

3.1 Hemoglobin cut-offs

随着血红蛋白阈值的降低，FIT对任何肿瘤（ANN）、任何高级别肿瘤（ADN）和癌症的敏感性逐渐增加，但特异性下降。例如，在阈值为3 μg/g时，对ADN的敏感性为72.7%，特异性为51.1%；而在阈值为17 μg/g时，敏感性为39.4%，特异性为93.3%。

3.2 Comparison to conventional screening colonoscopy

Gateopener筛查在阈值为6、4或3 μg/g时，在降低CRC发病率方面优于传统结肠镜检查，预防病例数分别增加16%–25%、50%–57%和66%–72%。所有Gateopener情景均显著增加预防死亡数，低阈值时预防死亡数较传统结肠镜检查增加一倍以上（+109%）。阈值为17、10、8或6 μg/g时，所需总结肠镜检查次数减少6%至66%。

3.3 Comparison to conventional biennial FIT screening

与两年一次FIT筛查相比，Gateopener筛查在阈值为17 μg/g时预防病例数减少15%–23%，但在其他阈值下预防病例数增加7%至163%。低阈值与更高的相对收益相关。在预防死亡方面，阈值为4和3 μg/g时，Gateopener筛查较常规FIT筛查增加12%至21%的预防死亡数。阈值为17或10 μg/g时，所需结肠镜检查次数减少23%至52%，而FIT测试次数减少54%至57%。

3.4 Numbers of colonoscopies per prevented case/per prevented death

Gateopener筛查在阈值为17、10、8和6 μg/g时，在每预防一例CRC病例或死亡所需的结肠镜检查次数方面，均较传统筛查策略更高效。阈值为4或3 μg/g时，对男性仍较常规FIT筛查更高效，对女性则仅在较高年龄时显现优势。

3.5 Sensitivity analyses

敏感性分析显示，结果对模型参数的变化具有稳健性，不同参与率和退出率假设下的结果与基本情景一致。

4 DISCUSSION

传统结肠镜检查虽有效但参与率低，且资源密集型特点导致其效率不高。FIT筛查虽参与率高，但对前体病变敏感性有限，需频繁重复进行。Gateopener筛查结合了非侵入性测试的高参与率和结肠镜检查的高敏感性，通过单次FIT测试每10年进行一次，简化了邀请流程，可能进一步提高参与率。

Gateopener筛查的核心优势在于能够将结肠镜资源定向于最可能受益的个体，同时维持或改善整体筛查效果。血红蛋白阈值的选择反映了筛查效果与效率之间的权衡：低阈值最大化预防病例和死亡数，但筛查效率较低；高阈值提高效率，但整体预防效果稍逊。尽管如此，几乎所有模拟中Gateopener筛查均优于传统方法。

高假阳性率不应成为反对Gateopener筛查的理由，因为传统结肠镜检查中大部分检查并无阳性发现。Gateopener筛查通过避免大量不必要的结肠镜检查，显著提高了筛查效率。清晰的患者沟通和智能项目设计（如邀请信和邮寄FIT测试套件）可能进一步提高参与率和接受度。

5 LIMITATIONS

研究存在若干局限性。COSIMO模型的简化假设和输入参数的不确定性可能影响结果。例如，结肠镜的腺瘤遗漏率未知，且模型未按解剖部位（近端与远端CRC）进行分析。随访期限制为10年，因更长期模拟需额外假设，增加了复杂性。此外，模型基于德国人群数据，基线患病率和发病率可能因人群CRC风险因素分布不同而异。参与率也可能因国家和医疗系统而异。未来研究应包括成本效益分析，评估Gateopener筛查的经济可行性。

6 CONCLUSION

Gateopener筛查是一种创新的CRC预防和早期检测策略，通过低门槛、低阈值非侵入性预测试（单次“Gateopener”FIT）和后续结肠镜检查，显著优化筛查效果。调整血红蛋白阈值可平衡预防效果与筛查效率：较低阈值带来更多预防病例和死亡，较高阈值提高筛查效率。本研究显示，Gateopener筛查在不同阈值下均优于传统方法，能更强有力地降低CRC发病率和死亡率，并提高筛查效率。建议在真实世界环境中进行试点研究，评估其可行性。