部分接种人群中hrHPV自采样提升宫颈筛查有效性的现实条件建模研究

【字体：大中小】 时间：2025年10月11日 来源：International Journal of Cancer 4.7

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　　本刊推荐：本研究通过建模分析探讨了在部分接种HPV疫苗的人群中，自采样（hrHPV self-sampling）对宫颈筛查计划有效性（以生命年增益[LYG]衡量）及成本效益的影响。研究发现，自采样需至少覆盖10%的非参与者才能维持筛查效果，且功能完善的退出（opt-out）系统可通过减少试剂浪费显著提升成本效益（成本效益阈值＜€50,000/QALY）。

引言

2017年，荷兰成为首个实施基于高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）检测的全国性宫颈癌筛查项目的国家，筛查方式包括临床医生采集样本和自采样。女性若不愿参与临床采样可申请自采样试剂盒。30-60岁女性每5年接受一次筛查。自采样被视为提高筛查参与率的一种方式，但项目数据显示，自采样使用者多为从临床采样转换而来，这可能对筛查计划的健康影响产生不利效应。程序性数据表明，自采样存在随访损失（LTFU）和相对较低的检测敏感性（CIN3+相对敏感性为0.94）。为维持筛查计划的有效性和成本效益，自采样部署策略需在吸引新参与者与避免现有参与者转换之间找到平衡。此外，HPV疫苗接种（二价HPV16/18疫苗）于2010年纳入荷兰国家免疫计划，接种女性进入筛查程序以及未使用的自采样试剂盒浪费可能影响筛查效果。

方法

研究采用STDSIM模型模拟疫苗接种导致的发病率下降，并使用MISCAN-Cervix微模拟模型模拟宫颈癌的自然史及筛查效果。模型基于荷兰人口和子宫切除数据，模拟了2000年出生的女性队列，并考虑了不同HPV基因型的癌症风险水平。筛查程序以hrHPV检测为主要筛查方法，hrHPV阳性涂片进一步进行细胞学异常检测。自采样的测试特性依据Inturissi等人的研究进行调整（CIN2、CIN3和癌症的相对敏感性分别为0.91、0.94和0.94，特异性为1.02）。自采样部署策略及对应的筛查行为场景基于专家意见和结肠镜筛查项目数据确定，区分了30岁年龄组和所有年龄组的策略。基础案例分析假设50%的女性接种疫苗，基础参与率为70%，并考虑了高风险人群（永不参与者）的更高HPV感染风险。损失随访（LTFU）率假设为7.8%（自采样阳性后细胞学检测），而临床采样无LTFU。成本效益分析基于获得的QALY和成本，比较了当前计划，支付意愿阈值设为€50,000/QALY，并贴现3%。

结果

有效性临界点

当前计划（+0%来自非参与者，7%转换者）每100,000名女性获得537生命年（LYG）。若未吸引新参与者，任何比例的转换者都会导致生命年损失（图1蓝线）。当10%的非参与者开始参与（橙线），若自采样仅部署于30岁年龄组，任何比例的转换者均可获得生命年增益（100%转换者时+6 LYG/100,000女性）；若所有年龄组均有转换者，最多40%的当前参与者可转换至自采样而不会造成生命年损失（40%转换者时+4 LYG/100,000女性）。当30%的非参与者被覆盖（绿线），所有年龄组的任何比例转换者均可获得生命年增益（100%转换者时+10 LYG/100,000女性）。

成本效益与浪费

一般而言，QALY增益与转换比例呈负相关，而成本与转换比例呈正相关（图2）。若无退出选项，对于相同的参与率，当所有年龄组中低于30%的女性（或30岁年龄组中高达100%的女性）转换至自采样时，成本会增加。所有年龄组中更高比例的转换者会降低这些成本。若至少10%的非参与者被覆盖，则自采样具有成本效益（图2中图）。若部署策略将该比例提高至30%，成本效益显著改善（下图）。完整的退出选项进一步提高了任何转换比例下的成本效益。若覆盖30%的非参与者，即使所有年龄组100%的当前参与者转换至自采样，也可节省成本并获得QALY增益。若假设完全退出，在50%转换者时也可实现此目标。

敏感性分析

当仅30岁女性转换至自采样时，有效性临界点对于参与率和疫苗接种的变化具有稳健性（图3左）。当所有年龄组均有转换者时，临界点大多稳健，例外情况是10%非参与者时：在无疫苗接种或基础参与率较高的情况下，成本效益的转换者临界点变为30%；相反，在所有女性均接种或基础参与率较低的情况下，临界点变为50%。

讨论

主要发现

覆盖非参与者是转向更积极的自采样部署策略时筛查有效性和成本效益的关键因素。若未覆盖非参与者，由于LTFU和自采样测试敏感性略低，预期将损失生命年。覆盖非参与者可补偿此损失，并很可能增加LYG。当10%的非参与者开始参与，最多40%的当前参与者可转换而不损失生命年；当30%的非参与者被覆盖，100%的参与者转换也不会损失生命年。为维持成本效益，至少需覆盖10%的非参与者。适当的退出策略可通过防止自采样试剂盒浪费进一步提高成本效益。

敏感性分析显示了结果的总体普适性，尽管在覆盖10%非参与者时，疫苗接种率和基础参与率确实会影响获得生命年增益的最大转换者比例（±10%）。更高的疫苗接种率降低了人群的背景风险，意味着转换者的负面影响（LTFU和较低敏感性）在人群层面上更小；更高的基础参与率则意味着转换者（作为基础参与率的百分比）对应更大比例的人群，因此对人群健康的影响更大。

本研究表明转换者是导致生命年和QALY损失的潜在原因。为减少此负面影响，除覆盖非参与者外，解决hrHPV阳性自采样后细胞学检测的LTFU差异也至关重要。进一步开发可直接在HPV DNA样本上进行的分流替代方案（如基因分型和甲基化检测）应成为优先事项。

优势与局限性

我们通过一系列转换者和新参与者场景证明，任何自采样干预的效果很大程度上取决于筛查行为。我们对疫苗接种率和参与率进行了敏感性分析，以验证此结论在不同接种和筛查参与水平的其他环境中大致成立。我们未对hrHPV自采样阳性后细胞学检测的LTFU率进行变动，若低估此率（分析中为7.8%），可能略微低估自采样的成本效益。此外，关于自采样干预及其对筛查行为影响的科学数据很少，因此强烈建议政策制定者在广泛实施自采样干预前，通过试点测试其目标人群中的筛查行为效应。

另一个影响结论的因素是通过校准发现的10%人群的更高背景风险（当前策略下参与率极低）。此背景风险增加了更广泛自采样部署策略的积极影响，因为更多此类女性被覆盖。尽管荷兰宫颈癌数据支持此假设，但可能并非在所有国际环境中都成立。

此外，我们展示了实施适当退出系统的重要性，因其在更广泛部署自采样的成本效益中扮演重要角色。随着人群疫苗接种率增加，筛查的健康益处下降，这一点变得更为重要。当然，退出策略对于防止材料浪费对环境造成不必要的损害也很重要。

解读

自采样是初级hrHPV筛查项目中覆盖非参与者的重要研究课题。因其有潜力覆盖筛查不足的女性，是短期内减少宫颈癌不平等和总体负担的最有前景的干预措施之一。然而，许多研究未考虑将自采样作为临床采样替代方案的潜在负面影响。据我们所知，这是首个结合当前关于疫苗接种、自采样较低相对敏感性和较高相对特异性、LTFU以及浪费的所有知识，对自采样有效性和成本效益进行建模的分析。

关于测试的相对敏感性，可与Rozemeijer等人2014年的研究进行比较。其成本效益分析发现，在相对敏感性至少为0.95时，参与率最低提高6个百分点可带来健康效益增益；否则，转换者可能导致有效性下降。将我们的结果转换为百分点，发现若所有女性转换至自采样，需要总体参与率提高约9个百分点，尽管当前分析仅针对有限数量的额外参与场景。当前研究与Rozemeijer等人的一个重要区别是包含了疫苗接种，这一更新具有高度科学相关性，因为筛查效果以及自采样的影响可能因疫苗接种而在未来几年下降。

Pedersen等人最近进行了一项自采样的成本效益分析。该分析模拟了不同疫苗暴露的女性队列，比较自采样与临床采样现状，考虑了测试特性和依从性的各种不确定性分析。结果发现，由于自采样成本相对较低，在任何疫苗接种场景下自采样都强烈主导临床采样。成本低的一个重要原因是仅考虑了选择加入（opt-in）方法，这意味着浪费的影响被排除在分析之外。当前分析表明，这在自采样的成本效益中扮演重要角色。

最后，我们在当前荷兰筛查项目的背景下解读本研究结果。鉴于Covid-19大流行和相对较低的筛查参与率，荷兰政府决定近年更积极地推广自采样试剂盒。直到2022年底，这一变化尚未带来筛查参与率的显著提高，但使用自采样的女性比例有所增加。我们表明，自采样与临床采样之间的差异（即LTFU、较低敏感性和浪费）可能导致项目有效性和成本效益的重大变化。因此，我们鼓励政策制定者密切监测自采样政策变更后的筛查行为，以便及时调整政策，避免对筛查有效性产生负面影响。

结论

自采样是许多国家短期内减少宫颈癌不平等和总体负担的最有前景的干预措施之一。考虑自采样的可能负面影响，若通过更广泛部署自采样覆盖10-30%的非参与者，可维持筛查项目的成本效益，若通过适当的退出系统防止自采样试剂盒浪费，则可进一步改善成本效益。筛查行为可能对筛查项目的（成本）效益产生正面和负面影响。因此，我们建议政策制定者在广泛实施前进行试点，以更好地预测其目标人群的未来筛查行为。

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