HSPA12B通过调控STING降解抵抗年龄相关性内皮细胞衰老的新机制

本研究揭示内皮细胞特异性分子HSPA12B通过XBP1-SEL1L/HRD1轴调控STING的ERAD降解，抑制cGAS-STING通路持续性激活，从而延缓年龄相关性内皮细胞衰老及心血管功能障碍，为防治老年心血管疾病提供了新靶点。

　　

内皮细胞是衰老心脏中的主要衰老细胞类型

通过对年轻和老年小鼠心脏组织的分析，研究人员发现老年心脏中衰老相关β-半乳糖苷酶阳性染色显著增加，衰老标志物表达升高。单细胞RNA测序数据显示，与心脏中其他细胞类型相比，内皮细胞表现出更高的衰老相关基因表达。免疫荧光共定位实验证实，老年心脏中大多数p21和p16阳性细胞与内皮标志物CD31共定位，表明内皮细胞是衰老心脏中的主要衰老群体。

HSPA12B缺陷加速年龄相关性心脏内皮细胞衰老和心肌病

研究发现HSPA12B在老年人和小鼠的心脏内皮细胞中表达显著降低。内皮细胞特异性HSPA12B缺陷小鼠在16月龄时即出现明显的心脏纤维化重塑和功能下降，而这些病理特征在野生型小鼠中通常要到24月龄才会出现。HSPA12B缺陷加剧了内皮细胞衰老，表现为p21、p16和β-半乳糖苷酶表达增加，SASP因子水平升高。在体外实验中，敲低HSPA12B加剧了衰老血清诱导的内皮细胞衰老。

HSPA12B缺陷加剧衰老相关的cGAS-STING通路激活

老年小鼠心脏组织和内皮细胞中STING、TBK1和IRF3的磷酸化水平增加，表明cGAS-STING通路激活。老年HUVECs中同样观察到STING通路成分磷酸化水平升高和下游靶基因IFNα、IFNβ表达增加。研究发现老年内皮细胞中胞质双链DNA积累，特别是线粒体DNA泄漏增加。HSPA12B缺陷特异性增强了下游信号传导，而不影响cGAS表达。

HSPA12B过表达减轻年龄相关性cGAS-STING激活和内皮细胞衰老

通过腺病毒载体增加HSPA12B表达显著减弱了复制性衰老和衰老血清条件下的cGAS-STING通路激活。HSPA12B过表达降低了衰老标志物表达和SA-β-半乳糖苷酶染色阳性率。STING抑制剂C-176处理减轻了HSPA12B敲低引起的通路激活和细胞衰老，表明STING在该过程中的关键作用。

STING抑制减轻老年野生型和HSPA12B缺陷小鼠的心脏内皮细胞衰老

体内实验显示，STING抑制剂C-176处理显著改善了老年野生型和eHSPA12B^-/-小鼠的心脏功能，减少了心脏内皮细胞衰老。C-176处理降低了STING通路激活和衰老标志物表达，证实了靶向STING信号在血管衰老中的治疗潜力。

HSPA12B缺陷损害STING的内质网相关降解

研究发现HSPA12B不影响STING的mRNA水平，而是在蛋白质水平上调节其稳定性。HSPA12B缺陷降低了ERAD关键组分SEL1L和HRD1的表达，而HSPA12B过表达则上调这两个基因。结构建模和免疫共沉淀实验证实了HSPA12B与XBP1之间的直接相互作用。

ERAD抑制削弱HSPA12B对cGAS-STING激活和内皮细胞衰老的保护作用

SEL1L敲低或HRD1抑制剂LS-102处理消除了HSPA12B对STING降解的促进作用，导致STING蛋白积累和通路激活。ERAD破坏还逆转了HSPA12B的抗衰老作用，增加了衰老标志物表达和SA-β-半乳糖苷酶活性。

XBP1调节年龄相关性cGAS-STING激活和内皮细胞衰老

XBP1激活剂IXA4处理上调了SEL1L和HRD1表达，减弱了cGAS-STING激活和内皮细胞衰老。相反，XBP1抑制剂MKC8866处理消除了HSPA12B介导的ERAD激活和抗衰老效应，表明XBP1在HSPA12B保护机制中的核心地位。

讨论

本研究首次揭示HSPA12B通过调节XBP1-SEL1L/HRD1轴促进STING的ERAD降解，从而抑制年龄相关性cGAS-STING通路持续性激活和内皮细胞衰老。这一新机制的发现不仅深化了对血管衰老分子基础的理解，也为开发针对老年心血管疾病的治疗策略提供了新靶点。HSPA12B作为内皮细胞特异性分子，其表达随年龄增长而下降的特性使其成为干预血管衰老的理想靶标。