疏水相互作用驱动的恩西芬特林（ensifentrine）与PDE3A的结合：来自X射线晶体学和分子动力学的见解

《Physical Chemistry Chemical Physics》：Hydrophobic interaction-driven binding of ensifentrine stabilizes PDE3A: insights from X-ray crystallography and molecular dynamics

通过高分辨率X射线晶体学和分子动力学模拟，阐明ensifentrine与PDE3A的相互作用机制，发现关键疏水相互作用（Leu 910和Phe 972）主导结合，为开发选择性PDE抑制剂及COPD治疗提供依据。

　　

磷酸二酯酶3A（PDE3A）是环核苷酸信号传导的关键调节因子，同时也是治疗心血管疾病和炎症性呼吸道疾病的潜在靶点。Ensifentrine是一种新近获批的吸入型双重PDE3和PDE4抑制剂，用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）。该药物通过抑制PDE3A来促进支气管扩张，并通过抑制PDE4来减轻炎症。然而，由于缺乏高分辨率的结构数据，Ensifentrine与PDE3A之间的相互作用机制至今尚未明确。在本研究中，我们结合了高分辨率X射线晶体学（2.1 ?）和大规模分子动力学（MD）模拟（200 ns），以阐明Ensifentrine与PDE3A的结合机制。结构分析显示，Ensifentrine主要通过与Leu 910和Phe 972等残基的疏水相互作用来增强结合亲和力。分子动力学模拟表明，配体结合后PDE3A的柔性结构得到了显著稳定，同时其整体结构更加紧凑。MM–PBSA计算进一步证实了疏水相互作用是主导的结合力（ΔG = ?35.6 kcal mol^?1，占比超过85%）。这些多尺度的结构和动力学研究结果首次全面揭示了PDE3A与Ensifentrine之间的相互作用机制，为选择性磷酸二酯酶抑制剂的设计以及协同作用的支气管扩张疗法提供了重要指导。值得注意的是，这项研究为提高PDE3A的选择性以及开发更有效、更具针对性的COPD治疗药物提供了新的可能性。