综述：靶向网格蛋白介导的内吞作用：抑制剂开发的新进展、机制见解与治疗前景

本综述系统梳理了靶向网格蛋白介导内吞（CME）通路的最新研究进展，重点评述了Pitstop 2、Dynasore、Dyngo-4a等代表性抑制剂的作用机制（如破坏clathrin-TD相互作用或靶向dynamin的GTPase/PH结构域）与构效关系（SAR），并探讨了其在抗病毒、抗癌等领域的治疗潜力。文章亦指出当前抑制剂存在选择性不高、细胞毒性等问题，提出了开发多肽类抑制剂（如Wbox2）和非质子载体类似物（如ES9-17）等优化策略，为CME靶向治疗的发展指明了方向。

　　

网格蛋白介导的内吞作用概述

网格蛋白介导的内吞作用（Clathrin-mediated endocytosis, CME）是真核细胞中一种高度保守且至关重要的物质内化途径。它负责细胞对代谢物、激素以及多种病原体（包括病毒）的摄取，在维持细胞稳态和信号转导中扮演着核心角色。CME过程的精确调控对于细胞正常功能至关重要，其功能障碍与多种人类疾病密切相关，这使得CME成为一个极具吸引力的治疗干预靶点。

关键靶点与抑制剂开发进展

近年来，针对CME通路中关键蛋白的抑制剂开发取得了显著进展。这些抑制剂主要作用于以下几个核心环节：

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  靶向网格蛋白（Clathrin）：以Pitstop系列化合物为代表，特别是Pitstop 2，能够特异性地干扰网格蛋白末端结构域（Terminal Domain, TD）与衔接蛋白之间的相互作用，从而在早期阶段抑制网格蛋白包被小窝的形成和成熟。
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  靶向动力蛋白（Dynamin）：动力蛋白是介导内吞囊泡与质膜最终裂解的关键GTP酶。Dynasore是早期发现的广谱动力蛋白抑制剂，但其选择性和细胞毒性限制了应用。后续开发出了更具选择性的抑制剂，如Dyngo-4a，以及针对动力蛋白不同功能域（如GTPase结构域或血小板-白细胞C激酶底物同源结构域Pleckstrin Homology domain, PH domain）的新型化合物，包括pthaladyns和quinodyns等，它们能够更精确地阻断囊泡裂变过程。
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  靶向热休克同源蛋白70（HSC70）：HSC70是网格蛋白包被的解离所必需的分子伴侣。针对HSC70的抑制剂也在开发中，为调控CME提供了另一条途径。

研究者们通过系统的结构-活性关系（Structure–Activity Relationships, SARs）研究，不断优化这些抑制剂的效力和选择性。

当前挑战与优化策略

尽管已有多种CME抑制剂问世，但它们仍面临一些共同挑战。许多抑制剂存在特异性不高、可能干扰CME之外的其他细胞过程、以及潜在的细胞毒性等问题。此外，部分抑制剂的作用机制尚不完全清晰。

为了克服这些局限，新型抑制策略不断涌现：

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  多肽类抑制剂：例如Wbox2，通过模拟内吞蛋白之间的相互作用界面，提供了更高的特异性。
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  非质子载体类似物：如ES9-17，旨在减少非特异性膜干扰，改善化合物的药理性质。
  这些策略致力于提高抑制剂的精准度，降低脱靶效应。

治疗应用前景

靶向CME为治疗多种疾病提供了新思路：

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  抗病毒治疗：许多病毒（如流感病毒、SARS-CoV-2）利用CME途径进入宿主细胞，因此CME抑制剂有望成为广谱抗病毒药物。
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  抗癌治疗：CME参与调控癌细胞的生长因子受体信号传导和营养摄取，抑制CME可能抑制肿瘤生长和转移。
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  神经系统疾病：CME在神经元突触传递和神经递质受体循环中起关键作用，调控CME可能有助于治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病。

未来展望

未来的研究重点应集中在以下几个方面：优化现有抑制剂的药代动力学性质，提高其生物利用度和稳定性；深入阐明抑制剂的作用机制，以减少脱靶效应；拓展新的靶点，例如开发针对内吞辅助蛋白（Endocytic Accessory Proteins, EAPs）的抑制剂。通过持续的技术创新和机制探索，CME抑制剂有望从基础研究走向临床转化，为人类健康带来新的治疗方案。