STREAM-PRS：多工具集成流水线优化多基因风险评分计算，提升炎症性肠病风险预测效能

为解决多基因风险评分（PRS）计算工具多样性和结果可移植性难题，研究人员开发了STREAM-PRS流水线，整合PRSice-2、PRS-CS、LDpred2、lassosum和lassosum2五种工具，通过参数优化、主成分校正和标准化处理，在炎症性肠病（IBD）队列中实现最佳预测性能（R2=0.203，AUC=0.75），为复杂疾病遗传风险评估提供标准化解决方案。

　　

在精准医学时代，多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）已成为评估个体复杂疾病遗传易感性的重要工具。然而，PRS领域面临多重挑战：不同计算工具（如PRSice-2、PRS-CS等）采用迥异的连锁不平衡（Linkage Disequilibrium, LD）处理和效应值收缩策略，导致结果差异显著；人群分层和评分可移植性问题进一步增加临床应用的复杂性。更棘手的是，尚无单一工具能在所有场景中保持最优性能，研究者常需反复测试多种工具和参数，过程繁琐且缺乏标准化流程。

为解决这些问题，Becelaere等人开发了STREAM-PRS（Streamlined Toolkit for Reliable Evaluation and Analysis of Multiple Polygenic Risk Scores）——一个集成五大主流工具的多基因风险评分计算流水线，研究成果发表于《Genome Medicine》。该研究以炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）为模型疾病，展示了如何通过系统化工具比较、参数优化和标准化处理，显著提升PRS的预测效能与跨队列可移植性。

研究采用的核心技术方法包括：基于1000基因组计划非芬兰欧洲人群（1 KG-NFE）的训练集参数调优；整合PRSice-2（C+T策略）、PRS-CS（贝叶斯收缩）、LDpred2（贝叶斯建模）、lassosum和lassosum2（惩罚回归）五大工具；通过主成分（PC）校正消除人群分层效应；采用HapMap3 SNP集增强评分可移植性；使用英国生物银行（UK Biobank）作为测试集，本地IBD队列作为验证集进行性能评估。

方法学构建与优化

STREAM-PRS包含四个核心步骤：GWAS摘要统计数据质量控制、多工具PRS计算、PC校正与标准化、最佳评分选择。研究团队首先对基础GWAS数据进行质控，移除模糊SNP（如C/G和A/T）、多等位基因位点和重复变异，并针对不同工具需求生成三种格式化文件。值得注意的是，限制使用HapMap3 SNP显著提升了训练集与验证集的重叠率（从77.84%升至97.52%），直接改善R²表现（从0.075升至0.106）。PC校正步骤有效解决了欧洲人群内部的细微分层问题，使不同亚人群评分分布趋于一致，后续标准化处理（均值归零、标准差归一）确保评分跨工具可比性。

工具性能系统比较

研究共生成472种评分组合，在UK Biobank测试集中系统评估各工具性能：

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  PRSice-2：采用传统Clumping+Thresholding（C+T）策略，R²范围0.011–0.017
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  PRS-CS：基于贝叶斯收缩方法，R²范围0.015–0.027
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  LDpred2：应用贝叶斯建模，R²范围0.0002–0.010
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  lassosum：采用lasso惩罚回归，R²范围0.001–0.029（最优工具）
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  lassosum2：基于ridge回归，R²范围0.001–0.006

lassosum以收缩值0.7、lambda值0.008859的参数设置成为最优工具，共筛选39,338个SNP进入模型，其中31,914个在UK Biobank中可用。其表现显著优于其他工具（Nagelkerke R²=0.029, P=5.85e-270），且病例-对照比例调整实验证明该优势在不同抽样条件下保持稳定。

预测效能与临床意义

在独立验证集（比利时IBD队列）中，最优lassosum评分解释方差达20.3%（OR=2.60, P=1.15e-94），AUC为0.7507（95% CI: 0.7321–0.7694）。值得注意的是，评分表现出高阳性预测值（0.9048）但低阴性预测值（0.3405），表明其擅长识别高风险个体而非排除低风险人群。这种特性提示PRS在IBD早期筛查和高危人群分层中具有应用潜力，但需结合其他生物标志物提升综合预测能力。工具间评分相关性分析显示，lassosum与PRS-CS相关性最高（r=85.4%），且两者在top 5%高风险个体中重叠率达56.4%，表明性能相近工具具有一致性识别能力。

讨论与展望

该研究首次系统比较五大PRS工具在IBD中的表现，证明工具选择对预测效能具有决定性影响。STREAM-PRS的价值在于：

1. 1.
   提供标准化框架解决工具选择难题，避免研究者因单一工具局限获得次优结果
2. 2.
   通过PC校正和HapMap3 SNP限制显著提升评分可移植性，解决跨队列应用核心痛点
3. 3.
   明确lassosum在IBD预测中的优势地位，为后续研究提供方法学参考

局限性与未来方向包括：当前流程仅适用于非混合人群，需扩展至多祖先群体；部分工具（如PRS-CS）计算资源需求较高；HapMap3 SNP限制可能遗漏重要疾病关联位点（如IBD相关NOD2基因变异）。作者建议未来开发可整合局部祖先信息的适配工具，并探索结合环境因素（如吸烟行为）和炎症标志物（如钙卫蛋白）的多模态预测模型。

STREAM-PRS已开源发布（https://github.com/SaraBecelaere/STREAM-PRS），其灵活性和可扩展性为复杂疾病遗传风险评估树立了新标准，推动PRS从研究方法向临床工具转化。