N2-和/或C5-取代的吡唑[4′,3′:5,6]吡喃[2,3-d]嘧啶衍生物的设计、合成以及体外和计算机模拟评估：作为针对白血病和乳腺癌的潜在抗癌药物

《ChemistrySelect》：Design, Synthesis, and In Vitro, and In Silico Evaluation of N2- and/or C5-Substituted Pyrazolo[4′,3′:5,6]Pyrano[2,3-d]Pyrimidine Derivatives as Promising Anticancer Agents Targeting Leukemia and Breast Cancer

抗肿瘤新化合物设计与活性研究：通过N2-烷基化和C5-氯代合成了系列pyrazolo[4′,3′:5,6]pyrano[2,3-d]pyrimidine衍生物，其中化合物7对HL-60等白血病细胞及MDA-MB-468等乳腺癌细胞显示100%生长抑制，分子对接和MM-GBSA计算验证其与EGFR等靶点的强结合（?10.2 kcal/mol），MD模拟证实复合物稳定性。

　　

摘要

通过使用多种烷基化试剂和伯胺，通过直接的N2-烷基化和C5-氯取代反应，合成了一系列新型的N2-和/或C5-取代的吡唑olo[4″,3″:5,6]pyrano[2,3-d]pyrimidine衍生物。结构表征采用了NMR（1H、13C、DEPT-135）、HRMS、FT-IR以及单晶X射线衍射分析方法。对衍生物b2、b3、b7、b9和b10进行了体外抗癌活性测试，结果显示化合物b7（NSC: D-851904/1）对多种肿瘤细胞系具有广谱抗癌活性，尤其是对白血病和乳腺癌细胞系。该化合物在HL-60（TB）、MOLT-4和HOP-62细胞中的生长抑制率（GI%）达到了100%，相应的致死率（LC%）分别为19.2%、25.5%和15.3%。此外，它还在RPMI-8226（93.6%）和MDA-MB-468（98.4%）细胞系中表现出显著的抑制作用，并对SNB-75（67.27%）和MCF7（61.1%）细胞系具有中等活性。分子对接研究显示，化合物b7与三个关键癌症靶点具有很强的结合亲和力：EGFR激酶结构域（3POZ，-10.2 kcal/mol）、6O0K（-9.2 kcal/mol）和3ERT（-8.9 kcal/mol）。MM-GBSA结合自由能计算进一步证实了其亲和力，其中3ERT-b7的结合能值最低（-81.48 kcal/mol）。分子动力学模拟表明这些对接复合物具有稳定性，尤其是3ERT-b7与关键残基之间的相互作用稳定，这提示其可能选择性地调节与乳腺癌相关的靶点。文中还报告了基于计算机的ADME-T预测结果。这些研究结果为抗癌剂的开发提供了宝贵的参考。

图形摘要

合成并利用光谱和晶体学技术对一系列N2-和/或C5-取代的吡唑olo[4′,3′:5,6]pyrano[2,3-d]pyrimidine衍生物进行了表征。选定的化合物被用于评估其对60种人类癌细胞系的体外抗癌活性。化合物7对白血病和乳腺癌细胞表现出强烈的抑制作用。对接实验、MM-GBSA分析和分子动力学研究均支持其强大的结合亲和力。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。