综述：Pd(II)催化的α-氨基酸β-芳基化策略：概述

《Chemistry – A European Journal》：Pd(II)-Catalyzed Strategies for the β-Arylation of α-Amino Acids: An Overview

β-芳基化α-氨基酸的Pd(II)催化C-H活化方法综述，导向基团设计及肽后合成应用，反应机理与选择性分析，非天然氨基酸合成，钯催化C-H活化，位选择性，环境友好合成。

　　金属催化C─H键活化技术在过去几十年中被广泛应用于氨基酸的合成与改造。这种技术不仅限于蛋白质和天然氨基酸，还扩展到肽、非蛋白源性氨基酸（如α-氨基酸）以及它们的类似物，为金属催化和有机催化提供了更广泛的定义。本篇综述聚焦于α-氨基酸（α-AAs）的β-芳基化反应，特别是通过Pd(II)介导的β-C(sp3)-H σ键活化策略。在引入Pd(II)催化后，研究人员发现利用导向基团（DGs）和配体（ligands）可以显著提高反应的选择性和效率，从而实现更复杂的结构修饰。这一过程不仅推动了合成化学的进步，还为药物开发、材料科学、诊断学等领域提供了重要的工具。

在肽化学中，β-芳基化反应被认为是晚期功能化（Late-Stage Functionalization, LSF）的一个重要策略。LSF指的是在肽的合成过程中，对特定氨基酸残基进行后期修饰，以引入特定的官能团，从而实现对药物分子结构的精准调控。这类反应通常具有原子经济性（atom-economical），即在不引入额外试剂的情况下，通过活化原本稳定的C─H键实现功能化。Pd(II)催化下的β-C(sp3)-H活化已被证明是一种高效且环保的方法，能够选择性地引入芳基取代基，从而获得具有特定生物活性的非天然氨基酸衍生物。

在本综述中，首先回顾了Pd(II)催化的β-芳基化反应的基本原理和机制。这些反应通常涉及一种“协同金属化脱质子”（concerted metalation-deprotonation, CMD）过程，即Pd(II)催化剂与目标C─H键之间形成一个四中心、四电子的相互作用，从而引发σ键的重排。在这一过程中，Pd(II)首先通过配体交换与目标底物结合，然后通过氧化加成引入碘代芳基，最后通过还原消除形成最终的芳基化产物。这种机制的优势在于能够实现高度立体选择性，从而在药物分子的合成中减少副产物，提高反应效率。

接下来，本文讨论了不同类型的导向基团在β-芳基化反应中的作用。特别是通过使用二齿导向基团（bidentate DGs），如氨基-氮杂环（ANH）、氨基甲基-氮杂环（AMNH）和二甲氨基乙胺（DAEA）等，研究人员成功实现了对特定氨基酸残基的高选择性芳基化。例如，使用8-氨基喹啉（AQ）作为导向基团，研究人员能够在温和的反应条件下实现对β-C(sp3)-H键的单芳基化，且反应过程中不会导致构型翻转。这种策略不仅适用于单一氨基酸，还扩展到多肽中，例如通过AQ导向的β-芳基化反应对二肽和三肽进行修饰，从而引入芳基基团到肽的特定位置。

在某些情况下，使用特定的配体（ligands）可以进一步提高反应的选择性。例如，2-吡啶酮（L11）与2-甲基硫代乙胺（MTEA）的协同作用，使得研究人员能够在不引入额外导向基团的情况下，实现对特定氨基酸残基的定向芳基化。这种方法不仅减少了反应步骤，还降低了副产物的生成，提高了反应的原子经济性。此外，一些研究还探索了使用不同类型的配体，如氨基-氧杂环（N,O-bidentate）和氨基-硫杂环（N,S-bidentate），通过调节配体的结构和反应条件，实现对β-C(sp3)-H键的高选择性活化。

β-芳基化反应在非天然氨基酸的合成中具有重要的应用价值。例如，通过引入2,6-二甲基酪氨酸（Dmt）等非天然氨基酸，研究人员能够显著改善肽的生物活性和药代动力学性质。此外，β-芳基化还能用于构建具有特定结构的环肽（cyclic peptides），这类分子在药物研发和生物探针设计中具有独特的应用潜力。例如，通过将特定的氨基酸残基引入到肽链中，再利用Pd(II)催化的β-C(sp3)-H活化，研究人员成功合成了多种环肽，这些环肽具有较高的立体选择性和结构多样性。

尽管β-芳基化技术已经取得了显著进展，但仍然面临一些挑战。首先，大多数现有的方法主要适用于单一氨基酸或特定位置的修饰，而对多肽链中多个氨基酸残基的活化和芳基化仍然存在技术障碍。其次，某些反应条件可能需要高温或特定溶剂，这可能会对环境友好性和反应成本产生影响。此外，某些配体或导向基团在反应过程中可能会发生副反应，如部分脱烷基化或构型翻转，这些都需要进一步优化反应条件以减少副产物的生成。

为了克服这些挑战，近年来的研究重点转向了开发更高效的反应体系，例如利用更温和的条件或更易去除的导向基团。例如，使用甲基硫代乙胺（TMA）作为导向基团，研究人员能够在不依赖银盐的情况下实现β-C(sp3)-H的芳基化反应，从而简化反应流程并减少废物生成。此外，通过引入更易去除的导向基团，如甲基硫代乙胺（TMA）或二甲氨基乙胺（DAEA），研究人员能够更高效地进行晚期功能化，同时保持高立体选择性。

总的来说，Pd(II)催化的β-芳基化反应已经成为合成非天然氨基酸和环肽的重要工具。这种技术不仅能够提高反应的原子经济性，还能实现对特定位置的高选择性修饰，从而为药物开发和功能化材料提供了新的可能性。随着研究的深入，未来有望开发出更加高效、环保且适用于更广泛底物的β-芳基化策略，进一步推动肽化学和生物活性分子的合成进展。