索马鲁肽联合高强度间歇训练通过多通路协同改善糖尿病肝损伤的代谢组学机制研究

本文揭示了GLP-1RA（索马鲁肽）与HIIT协同干预通过调节TCA循环、氨基酸代谢及胆汁酸通路，显著改善db/db小鼠肝脏糖脂代谢紊乱及脂肪变性，为糖尿病合并肝损伤的跨维度治疗提供新策略。

　　

摘要

本研究通过非靶向代谢组学技术探讨索马鲁肽（Semaglutide）联合高强度间歇训练（HIIT）对db/db小鼠肝脏糖脂代谢的协同保护机制。结果显示联合干预较单药治疗更显著降低肝脏重量、肝指数、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）及肝损伤标志物（AST、ALT），并有效缓解肝细胞脂肪空泡和炎症浸润。代谢组学分析发现721种差异代谢物，主要涉及氨基酸衍生物、脂质、能量代谢和胆汁酸通路，其中TCA循环、氨基酸代谢和胆汁酸代谢为关键调控通路。

引言

2型糖尿病（T2DM）与肥胖密切相关，其病理基础包括胰岛素抵抗（IR）、β细胞功能障碍及肝脏糖脂代谢异常。肝脏作为核心代谢器官，在T2DM进展中呈现糖异生亢进、脂质新生增加及脂肪酸氧化减弱，导致非酒精性脂肪肝病（MASLD）恶性循环。索马鲁肽作为GLP-1受体激动剂，通过抑制食欲、增强胰岛素分泌及直接调节肝酶活性改善代谢紊乱。HIIT则通过激活Irisin/AMPK通路促进骨骼肌葡萄糖摄取和肝脏脂肪酸β氧化。既往研究表明GLP-1RA与运动联用可协同改善代谢综合征，但二者对肝脏代谢网络的协同机制尚未明确。

材料与方法

24只6周龄雄性db/db小鼠分为模型对照组（MC）、索马鲁肽单药组（MS）及联合干预组（MSH），另设8只db/m小鼠为正常对照组（NC）。索马鲁肽（0.1 mg/kg/周）皮下注射，HIIT采用负重游泳模式（20秒高强度游泳+10秒休息），每周5天，持续8周。监测体重、空腹血糖（FPG）及摄食量，干预结束后检测血清TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST及肝脏组织学染色（HE、油红O）。肝脏代谢物通过LC-MS分析，采用PCA和OPLS-DA模型筛选差异代谢物（VIP>1.0，P<0.05），并通过KEGG数据库进行通路富集分析。

结果

体重与代谢指标

联合干预组体重减轻幅度显著大于单药组（P<0.05），但两组空腹血糖下降无统计学差异。联合治疗在改善肝重、肝指数、摄食量、血清TG、TC及肝脏TG方面均优于单药（P<0.05）。组织学显示MSH组脂肪空泡和炎症浸润显著减少（P<0.001），油红O染色阳性面积降低最明显。

代谢组学特征

PCA显示各组代谢谱明显分离，QC样本相关性达0.923。与MC组相比，MSH组筛选出721个差异代谢物，包括上调的N-乙酰精氨酸、顺乌头酸及下调的Ser-Tyr、苯丙氨酸（Phe）、二十碳五烯酸（EPA）等。交叉分析发现166个共有差异代谢物，主要富集于ABC转运蛋白、TCA循环和氨基酸生物合成通路。

关键代谢通路

KEGG分析表明联合干预显著激活TCA循环、D-谷氨酰胺代谢和淀粉蔗糖代谢通路，同时调节苯丙氨酸、酪氨酸代谢及胆汁酸稳态。其中taurocholic acid、EPA等脂质相关代谢物下调，磷脂酰胆碱（PC）及lysophosphatidylcholine（LysoPC）水平恢复。

讨论

本研究首次通过多组学整合分析揭示索马鲁肽与HIIT的协同肝保护机制。联合干预通过激活GLP-1R-AMPK轴和PGC-1α介导的线粒体生物合成，逆转TCA循环流量不足和苯丙氨酸蓄积，改善胰岛素信号转导。同时，调控胆汁酸-FXR轴和ω-3多不饱和脂肪酸代谢，减轻氧化应激和内质网压力。值得注意的是，N-乙酰精氨酸的恢复提示联合治疗可能通过调节精氨酸-NO通路改善血管内皮功能。局限性在于未结合转录组验证靶点通路，后续需开展多组学关联分析。

结论

索马鲁肽联合HIIT通过多通路驱动协同改善糖尿病肝损伤，包括恢复能量代谢稳态、调节氨基酸/脂质代谢紊乱及抑制炎症反应，为T2DM合并MASLD的临床干预提供新思路。