综述：肠道微生物组在高尿酸血症发病机制与治疗中的作用

这篇综述系统阐述了肠道微生物组（GM）通过调节尿酸（UA）代谢（如抑制黄嘌呤氧化酶（XOD）活性、促进嘌呤降解、影响氨基酸转运及增加UA排泄）在高尿酸血症（HUA）发病与治疗中的关键作用，为开发基于微生物组的HUA新型疗法提供了理论依据。

　　

摘要

高尿酸血症（HUA）以血液尿酸（UA）水平升高为特征，是痛风、UA肾病、代谢综合征等相关疾病的主要风险因素。传统HUA药物治疗（如别嘌呤醇和非布司他）和饮食调整存在局限性，并可能伴随过敏等不良反应，促使人们探索替代疗法。近年来，调节肠道微生物组已成为管理HUA的一种有前景的策略。本综述概述了HUA的特征和流行状况、治疗现状，并整合临床试验和动物研究结果，深入探讨了HUA的致病机制以及肠道微生物在减轻HUA中的潜在作用和调控途径。肠道微生物作为多功能因子，通过减少UA生成、增强嘌呤代谢、影响氨基酸转运和增加UA排泄来影响HUA。本综述解决了现有文献中关于微生物介导的UA稳态的关键空白，并为HUA的未来治疗提供了新视角。

1 引言

高尿酸血症（HUA）是一种常见的代谢性疾病，其特征是血液中尿酸（UA）浓度异常升高。全球范围内HUA的患病率在过去几十年呈上升趋势。HUA可导致痛风性关节炎等即时症状，并增加肾结石、慢性肾病和心血管疾病的风险。目前HUA的主要治疗手段涉及药物和饮食改变，但一些治疗药物存在肝肾毒性等风险。因此，进一步研究HUA的潜在机制并寻找更天然、有效、安全的治疗方案已成为当务之急。

肠道微生物因其与其他身体系统的多维连接而被视为功能性“生命器官”。这种相互联系，称为肠道微生物轴，通过神经、内分泌、体液、免疫和代谢信号通路构成了宿主与其微生物之间的关键相互作用。肠道微生物与许多健康状况相关，包括免疫调节、精神障碍、心血管和代谢疾病等。在代谢性疾病中，天然化合物和微生物靶向疗法已显示出独特价值。

近年研究表明，HUA患者常出现肠道微生物组失调，肠道微生物在HUA的发病机制中扮演重要角色。约25%的UA排泄到肠道，并被肠道微生物组（如乳酸杆菌、双歧杆菌）代谢。这些肠道微生物可通过调节肠道环境或与其他菌群协同作用间接影响UA溶解度和排泄效率。因此，许多研究现在将肠道作为通过调节肠道微生物代谢来降低UA水平的关键靶点。

2 HUA的特征与流行状况

HUA是一种常见的慢性代谢紊乱，与UA产生增加和/或排泄减少有关。UA是人体内的代谢副产物。正常情况下，人体通过肾脏和肠道途径有效排泄UA。近年来，由于人们饮食习惯的改变和体力劳动的减少，HUA的发病率迅速上升。HUA的发展常伴随并存病理状况。长期升高的血UA水平已被证明会导致尿酸盐在关节、踝关节和四肢其他远端关节沉积。

HUA的全球流行已成为一个重大的健康问题。世界卫生组织（WHO）将HUA定义为在不同日期两次空腹血清UA水平>420 μmol/L (7.0 mg/dL)。尿酸盐结晶沉积是痛风疾病的主要病理机制，可能导致关节畸形、僵硬，甚至肾损伤或尿毒症。人体内超过80%的UA来自内源性嘌呤代谢，其余20%来自外源性嘌呤。人类进化过程中缺乏分解UA的尿酸酶，这加剧了UA的积累。

2.1 HUA的特征

HUA是一种以血UA水平异常升高为特征的代谢紊乱。尿酸盐结晶沉积是痛风疾病的主要病理机制。人体内80%以上的UA由内源性嘌呤代谢产生。大多数哺乳动物拥有尿酸酶，有助于维持其低基线UA水平。肾脏是UA排泄的主要途径，三分之二通过肾脏途径排泄，三分之一通过肠道排泄。肾小球滤过受损、肾小管重吸收增强、肾小管分泌抑制以及尿酸盐结晶沉积增加均可导致UA排泄减少，从而引发HUA。当免疫系统将UA晶体识别为异物时，会激活中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞，促使它们释放促炎细胞因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），从而引发强烈的炎症反应。

2.2 HUA的治疗现状

HUA是多种严重健康状况的潜在诱发因素，包括心血管疾病、代谢综合征、高血压、糖尿病和慢性肾病。除这些心脏代谢疾病外，HUA被认为是痛风和高尿酸尿症（肾结石）的明确诱发因素。新出现的证据还表明，HUA可能与骨关节炎有关，导致关节炎症和软骨损伤。此外，HUA与血管内皮细胞功能受损有关，可能导致血流受损和心血管并发症。

HUA的病因可分为三种主要类型：UA产生过多、UA排泄不足以及两者兼有。血液中UA浓度取决于饮食嘌呤含量与身体合成和排泄UA之间的平衡。然而，UA合成过度增加或UA排泄不足会导致血清UA水平升高，从而引发HUA。当前降低UA水平的治疗方法大致可分为两种策略：减少UA产生和促进UA排泄。减少UA产生可通过使用别嘌呤醇或非布司他等XOD抑制剂来实现，这些药物可阻断嘌呤前体向UA的转化。增强UA排泄的方法包括补充UA氧化酶将UA转化为更易溶解的尿囊素，以及使用丙磺舒、苯溴马隆和磺吡酮等药物刺激肾脏UA转运蛋白并促进尿UA排泄。

然而，这些治疗方法具有局限性和潜在不良反应。这些药理策略虽然能有效降低UA，但其长期安全性和在不同人群中的一致性仍不确定，通常受限于机制理解不足和缺乏标准化治疗方案。因此，需要探索新颖、无毒、高效的HUA管理方法。

近期研究强调了肠道微生物组作为管理HUA的潜在靶点。肠道微生物群组成和功能的改变已被证明会影响血清UA水平以及与HUA相关的代谢途径。最近的进展表明，调节肠道微生物组可能代表一种有前景的新治疗策略，值得对其潜在机制和临床应用进行进一步研究。

3 UA在体内的作用机制

UA是人类嘌呤降解的终末代谢物。约80%的UA通过体内嘌呤代谢产生，其余20%来自摄入的富含嘌呤食物。UA主要在肝脏、肠道、肌肉、内皮和肾脏中产生，并通过肾脏和肠道排泄。UA的产生途径始于核糖-5-磷酸和ATP通过PRPP合成酶结合形成PRPP。PRPP经过反应生成肌苷酸（IMP），IMP与腺苷酸（AMP）和鸟苷酸（GMP）相互转换。

相反，有研究表明UA仅在亲水环境中是抗氧化剂，并可能作为促炎因子通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶依赖性途径参与细胞内氧化剂的产生。这一过程可能导致氧化应激并诱导线粒体、内皮、肾近端小管等组织功能障碍。此外，UA可能与内皮一氧化氮释放改变和乙酰胆碱诱导的血管舒张变化有关。当UA水平超过生理范围（如HUA），身体的抗氧化能力不堪重负。高UA可介导先天免疫反应。它激活NLRP3炎症小体，导致IL-1β成熟和释放，进而引发强烈的炎症反应。此外，在XOR介导的UA产生过程中，会生成大量活性氧（ROS）。过量的ROS可与UA反应，进一步促进氧化应激和炎症。

UA作为氧化剂和抗氧化剂的双重作用尚未完全明了，仍在研究中。然而，有充分证据表明，UA水平持续高于生理范围与痛风、尿路结石和肾结石等几种疾病的发展有关。总体而言，UA在体内表现出双重性质，既有保护作用，也有有害影响。需要进一步研究来阐明这些效应的机制，包括微生物组介导的UA氧化还原活性调节的研究，并确定其氧化和抗氧化活性之间的生理平衡。

UA代谢途径与肠道微生物的酶和代谢物之间存在密切的相互作用。肠道微生物产生的酶（如参与嘌呤代谢的酶）可直接影响UA前体物质的分解代谢，而其代谢物短链脂肪酸（SCFAs）则通过调节肠道屏障功能和全身炎症状态间接促进UA代谢。此外，微生物来源的XOD抑制剂可以抑制UA产生关键酶的活性，从而调节UA途径的代谢稳态。这些相互作用为理解UA代谢紊乱的机制提供了新的视角。

4 HUA的致病机制

遗传和饮食因素显著影响HUA。遗传因素在HUA的发展中起重要作用，如果有家族史，患病风险会增加。饮食习惯也是HUA的重要原因。过量摄入高嘌呤食物（如动物内脏、海鲜、红肉）、含糖饮料和酒精会促进UA产生并干扰UA排泄，导致血UA水平升高。

遗传因素通过基因多态性（如ABCG2基因变异）为肠道微生物群组成奠定了基本框架，而饮食成分如高嘌呤和高脂肪饮食则动态地重塑微生物结构（例如增加产生尿酸的细菌丰度）。这两个因素通过调节微生物代谢活性共同影响UA代谢，影响UA的产生和排泄。同时，遗传决定的UA代谢酶（如XOD）活性与饮食诱导的微生物代谢物（如SCFAs和酚类）协同作用，改变UA代谢途径中的关键酶活性，并通过炎症-氧化应激网络放大疾病风险，使遗传易感个体在特定饮食暴露下更容易患痛风、代谢综合征等疾病。

4.1 遗传因素

遗传倾向在HUA和痛风的发展中起关键作用。早期研究确定了几种罕见的单基因疾病，如参与嘌呤代谢的酶缺乏症和肾脏UA转运异常，这些可导致严重的HUA和痛风。尽管这些单基因疾病不常见，但它们为理解调节UA代谢的分子机制提供了重要见解。近年来，大规模全基因组关联研究（GWAS）已确定了一些与血清UA水平和痛风易感性相关的常见基因位点。其中最重要的是SLC2A9、ABCG2和SLC22A12，它们编码肾脏和肠道UA转运蛋白。这些基因的变异调节肾脏中UA的摄取和分泌，从而影响血清UA浓度，进而改变个体发生痛风的风险。研究发现，这些UA相关基因的变异解释了约3%–5%的血清UA水平变异。

除了直接与UA代谢相关的基因外，GWAS还发现了一些与能量代谢、炎症等过程相关的位点，这些可能通过间接机制影响UA代谢和痛风发展。这表明UA代谢是一个涉及多个生理系统协调调控的复杂过程。然而，这些遗传因素解释的血清UA水平变异太小，不能单独用于痛风风险预测。此外，UA相关遗传变异与心血管结局无显著关联，表明血清UA水平可能不是心血管疾病的独立风险因素。另外，特定的HLA基因与严重的羟嘌呤反应性相关，可用于筛查和预防药物不良反应。这为UA降低治疗的个体化提供了新思路。

总体而言，GWAS研究的发现提高了我们对UA代谢和痛风遗传基础的理解。然而，需要进一步研究以完全阐明所涉及的复杂机制，并开发更有效和个性化的治疗方法。

4.2 饮食因素

近年来，在饮食习惯和生活方式变化的驱动下，HUA的发病率持续上升。研究表明，高果糖、高嘌呤（如动物内脏、红肉和海鲜）和高脂肪饮食可直接导致UA、尿素氮和肌酐水平显著升高，以及体内炎症产生。这些饮食因素也可直接改变肠道微生物的组成，例如降低乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌的比例，而显著增加致病菌的比例。这种转变导致UA积累、排泄减少和XOD活性增加，从而加剧HUA症状。果糖摄入通过肝脏果糖激酶介导的ATP耗竭提高XOD活性，加速嘌呤降解并将 xanthine dehydrogenase 转化为XOD，从而增强UA产生和ROS生成。同时，果糖诱导的ROS和UA触发炎症小体激活（如NLRP3）和NF-κB信号传导，促进促炎细胞因子（TNF-α, IL-6）释放，并通过肠-肝轴破坏或直接的肝脏应激反应加剧全身性低度炎症。此外，HUA可通过诱导肠道炎症、破坏肠道屏障完整性或改变肠道pH值加剧肠道菌群失调，从而促进促炎微生物的过度生长并抑制有益菌的代谢活性。这种不平衡状态通过减少保护性代谢物（如SCFAs）的产生、引发内毒素血症或激活全身性氧化应激途径，进一步推动胰岛素抵抗、脂质代谢功能障碍和肥胖等代谢紊乱的进展。

饮食是影响胃肠道微生物结构和功能的关键因素，可改变其多样性并导致微生物代谢物变化。这种影响随时间推移而恶化。因此，避免长期摄入诱导HUA的食物，如甜食、海鲜和油炸食品，是预防UA水平升高和肠道功能障碍的可行策略。特定食物，如乳制品、樱桃和芹菜，有助于缓解HUA症状。此外，管理HUA的饮食建议应在更广泛的公共卫生框架内制定，特别是在全球代谢紊乱负担日益加重的背景下。应采用政策指导、营养教育和环境干预来促进全人群的健康饮食模式，从而降低HUA及相关代谢紊乱的发病率。

4.2.1 高糖饮食

果糖是最甜的天然糖，广泛用于软饮料、果汁和烘焙食品等食物中。当果糖被小肠吸收并在肝脏代谢时，分解代谢过程中会消耗大量ATP。这个过程耗竭ATP并产生过量的AMP，然后AMP降解为次黄嘌呤。次黄嘌呤进一步分解为UA和乳酸等代谢中间体，导致血UA水平异常升高。果糖的分解代谢还会诱导代谢应激、炎症反应和内皮功能障碍，这可导致包括HUA、糖尿病、肥胖和动脉粥样硬化在内的代谢性疾病的发展。

近年来，果糖摄入量逐年增加，果糖消费量与人群HUA发病率呈正相关。高果糖饮食可在短时间内显著降低肠道微生物多样性，增加厚壁菌门的丰度，降低分枝杆菌的丰度，这进一步降低了肠道中SCFAs的含量。此外，高果糖饮食诱导宿主出现“内毒素血症状态”，导致慢性炎症。同样，在高果糖饮食喂养的小鼠中，肠道微生物多样性减少，分枝杆菌种类比例较低，而曲霉种类比例显著较高。果糖喂养组与正常小鼠相比，胆汁酸和牛磺酸产量增加，这诱导了宿主的代谢紊乱，并进一步损害了肠道屏障的完整性。总之，控制果糖摄入可能有助于恢复肠道微生物组平衡并降低HUA发病率。然而，一些研究发现高果糖饮食与HUA发病率之间没有显著关系。高果糖饮食的全球消费存在显著的地区差异。高果糖饮食和HUA之间的关系可能受到研究样本差异和果糖来源多样性的影响。因此，需要进一步研究以确定高果糖饮食是否可能诱发HUA。

4.2.2 高嘌呤饮食

嘌呤是几乎所有食物中存在的天然物质，其含量和类型显著影响UA水平。摄入高嘌呤含量的食物，如海鲜、肉类和酒精饮料，会增加体内的核酸，导致代谢物UA水平过高，从而促进HUA的发展。这也会改变肠道微生物组的结构和多样性。摄入高嘌呤食物不仅通过增加UA水平，还通过改变肠道微生物组组成，促进HUA的发展。

研究发现，在饮食诱导的HUA小鼠模型中，过量的核酸摄入引起UA水平升高，随后改变了肠道微生物组的结构和多样性。同样，建立了高嘌呤饮食诱导的HUA大鼠模型，并通过16S rDNA测序分析了肠道微生物的变化，确定了Vallitalea、Christensenella和Insolitispirillum与HUA相关。为了进一步探索肠道细菌在高嘌呤诱导的HUA中的作用，通过16S rDNA测序分析了小鼠体内的双歧杆菌和乳酸杆菌。此外，将高尿酸血症大鼠的粪便微生物移植给正常大鼠，比较UA水平。结果显示，来自高尿酸血症大鼠的粪便微生物导致受体大鼠UA水平显著升高，表明肠道微生物在