一种可注射的无重原子光敏剂平台，用于近红外激活的协同光免疫疗法

《Journal of Colloid and Interface Science》：Injectable heavy-atom-free photosensitizer platform for near-infrared activated synergistic photoimmunotherapy

本研究开发新型重原子无光敏剂C8OTTP-PEG2000纳米颗粒，与雷登胺A复合于低温琼脂糖凝胶中形成可注射CRH系统。808nm近红外光激活后，CRH通过光热效应溶解凝胶释放药物，同时引发光动力治疗和cGAS-STING通路，协同诱导肿瘤免疫原性细胞死亡（ICD），促进树突状细胞成熟及抗原呈递，增强系统抗肿瘤免疫应答。

　　这项研究聚焦于一种新型的无重原子光敏剂（PS）——C8OTTP，以及其在肿瘤光动力治疗（PDT）和光热治疗（PTT）中的应用。通过将C8OTTP封装于DSPE-PEG2000纳米颗粒中，形成C8OTTP@NPs，并结合从植物Anemone raddeana Regel中提取的Raddeanin A（RA）构建了一种可注射的、光响应的药物递送系统，命名为CRH。该系统能够在近红外光（808 nm）照射下，将光能转化为热能，从而溶解明胶并释放RA。同时，光激活的CRH能够启动PDT的类型I和类型II反应，产生活性氧（ROS）诱导肿瘤细胞凋亡。这种协同作用不仅提升了肿瘤细胞的免疫原性死亡（ICD）效果，还通过释放与损伤相关的分子模式（DAMPs）激活细胞内的cGAS-STING信号通路，进一步促进树突状细胞（DCs）的成熟和肿瘤抗原的呈递，最终引发针对肿瘤抗原的T细胞浸润，实现多维度的免疫激活。

光动力治疗和光热治疗作为近年来发展迅速的癌症治疗手段，其核心在于利用光敏剂在特定波长的光照下产生ROS或热效应，从而实现对肿瘤细胞的杀伤。然而，传统光敏剂往往依赖重原子，如铂和钌，来增强其激发态之间的能量转移（ISC），从而提高单线态氧（1O?）的生成效率。尽管这些传统PS在某些情况下表现出良好的治疗效果，但它们的生物毒性和环境风险限制了其在临床中的广泛应用。因此，研究人员开始探索无重原子的PS，这类材料不仅具备更低的暗毒性，还能在更宽的近红外（NIR）波段内有效工作，尤其是在700至1700 nm的范围内，由于聚集诱导吸收展宽的特性，其光响应能力得到了显著提升。此外，通过分子内部的电荷转移，无重原子PS能够更高效地生成ROS，从而激活PDT的类型I和类型II反应路径。

在这一背景下，研究团队进一步优化了PS的设计，并结合了复杂的激活和递送策略，以提高其在肿瘤治疗中的效果。例如，通过设计刺激响应型探针，利用自组装和解组装机制在肿瘤微环境（TME）中激活光敏性，从而减少对正常组织的毒性。此外，研究人员还开发了生物仿生的药物递送系统，如血小板外泌体修饰的纳米颗粒，以增强对肿瘤的靶向性。同时，代谢调控策略也被引入，如碳酸锂介导的乳酸转化，以逆转免疫抑制性的微环境，提高光免疫治疗的协同效果。这些创新策略不仅有助于提升治疗效果，还为个体化、低毒性的光疗方案提供了理论支持。

尽管无重原子PS在PDT和PTT中能够诱导ICD，从而激活肿瘤免疫治疗，但其疗效仍然受到肿瘤微环境（TME）中免疫抑制因素的限制。TME的复杂性主要体现在免疫细胞、肿瘤细胞以及相关通路、蛋白质和细胞因子之间的相互作用。因此，为了克服这一限制，实现更有效的抗肿瘤免疫反应，研究团队提出了一种整合先进无重原子PS与互补免疫调节剂的策略。通过将RA与C8OTTP结合，并封装于明胶基质中，研究人员构建了一种具有双重作用的药物递送系统。一方面，光热治疗产生的热效应能够溶解明胶基质，释放RA；另一方面，光动力治疗产生的ROS能够诱导肿瘤细胞凋亡，进而引发ICD。这种双重机制不仅增强了肿瘤细胞的免疫原性，还通过释放DAMPs激活cGAS-STING信号通路，从而促进DCs的成熟和抗原呈递，进一步增强抗肿瘤免疫反应。

研究团队通过实验验证了这一机制的有效性。实验结果显示，CRH系统在激光照射下能够显著提升DCs表面的成熟标志物CD80/CD86的表达水平。这种表达水平的提升与肿瘤相关抗原的释放量呈正相关，表明PDT诱导的ICD能够通过DAMPs的释放，增强DCs的功能。其中，ATP作为一种趋化因子信号，能够吸引DCs前体；CRT则有助于肿瘤抗原的吞噬；而HMGB1能够促进DCs的成熟，最终提高抗原交叉呈递的效率。这一组合不仅为调节TME提供了有效的策略，还通过激活cGAS-STING信号通路，增强了相关免疫细胞的成熟和抗肿瘤免疫的协同效应。

CRH系统通过光热治疗和光动力治疗的双重作用，以及RA介导的适应性免疫增强，重构了免疫抑制性的TME。这种重构不仅有助于提升免疫细胞的活性，还为临床转化提供了新的思路。研究团队认为，这种基于无重原子PS和RA的光免疫治疗策略，能够实现对肿瘤的精准治疗，同时减少对正常组织的损伤，具有广阔的应用前景。此外，该系统还能够克服传统PS在缺氧环境下的局限性，从而在肿瘤治疗中表现出更好的疗效。

综上所述，这项研究通过结合无重原子PS和RA，构建了一种新型的光免疫治疗平台，实现了对肿瘤的多维度治疗。该平台不仅具备良好的生物相容性，还能在近红外光照射下实现深部组织穿透和ROS的同步生成，从而克服传统PS在缺氧环境下的不足。通过在明胶基质中封装C8OTTP和RA，研究人员实现了光响应的时空药物释放，使治疗更加精准和高效。同时，该系统通过激活cGAS-STING信号通路，增强了免疫细胞的成熟和抗肿瘤免疫的协同效应，为癌症治疗提供了新的思路和方法。

研究团队在实验过程中采用了多种分析技术，包括免疫荧光和流式细胞术，以评估CRH系统在肿瘤治疗中的效果。实验结果表明，CRH系统在激光照射下能够显著增强DCs的成熟标志物表达，并与肿瘤相关抗原的释放水平密切相关。这表明PDT诱导的ICD能够通过DAMPs的释放，增强DCs的功能，从而提高抗肿瘤免疫反应的效率。此外，研究团队还通过分子设计和材料合成，优化了C8OTTP的性能，使其在NIR光照射下能够实现更高效的ROS生成和热效应。这种优化不仅提升了治疗效果，还为未来的临床应用奠定了基础。

在这一研究中，CRH系统不仅展现了在肿瘤治疗中的有效性，还为个体化治疗提供了可能。通过将C8OTTP和RA结合，研究人员能够根据不同的肿瘤类型和患者情况，调整治疗方案，从而实现更精准的治疗效果。此外，该系统还具备良好的生物相容性，能够在体内长时间稳定存在，减少对正常组织的损伤。这种特性使得CRH系统在未来的临床应用中具有更高的安全性和可行性。

研究团队还对CRH系统的应用前景进行了展望。他们认为，随着对光免疫治疗机制的深入研究，CRH系统有望成为一种新型的癌症治疗手段，特别是在肿瘤微环境复杂、免疫抑制性强的情况下，其优势更加明显。此外，该系统还能够与其他治疗手段相结合，如免疫检查点抑制剂或化疗药物，从而实现更全面的治疗效果。这种多模式治疗策略不仅能够提高肿瘤的治疗效果，还能够减少治疗的副作用，为患者提供更好的治疗体验。

总体而言，这项研究通过构建CRH系统，为癌症治疗提供了一种新的思路。该系统结合了无重原子PS和RA，实现了光热治疗和光动力治疗的双重作用，同时通过激活cGAS-STING信号通路，增强了免疫细胞的成熟和抗肿瘤免疫的协同效应。这种多维度的治疗策略不仅提高了治疗效果，还为个体化治疗提供了可能，具有广阔的应用前景。研究团队的成果为未来癌症治疗的发展提供了重要的理论支持和实践指导。