吸烟与非吸烟肺腺癌分子差异研究：FAM83A作为预后生物标志物的多组学分析

本研究针对吸烟与非吸烟肺腺癌(LUAD)患者的分子差异，通过整合分析GEO和TCGA数据库，识别出29个meta差异表达基因，其中FAM83A、CLDN2、CLDN18等7个基因具有显著预后价值。研究发现FAM83A高表达与免疫细胞浸润负相关，提示其可能成为LUAD免疫治疗的新靶点，为吸烟状态分层的精准诊疗提供理论依据。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，肺癌始终是癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌(Lung Adenocarcinoma, LUAD)作为非小细胞肺癌的主要亚型，在吸烟者和非吸烟者中表现出显著的临床异质性。尽管吸烟被确认为肺癌的主要危险因素，但约15-25%的LUAD患者从未吸烟，且非吸烟LUAD的发病率呈上升趋势。这种流行病学差异提示吸烟与非吸烟LUAD可能具有不同的分子发病机制，然而目前对两者在基因表达、信号通路和肿瘤微环境等方面的系统性对比研究仍较为缺乏。

为深入解析吸烟与非吸烟LUAD的分子特征，来自贾米亚米利亚伊斯兰大学基础科学交叉研究中心的Prithvi Singh等人开展了整合多组学数据的生物信息学研究，相关成果发表在《Journal of Genetic Engineering and Biotechnology》。研究人员通过整合GEO数据库中三个独立数据集(GSE43458、GSE50081、GSE75037)的mRNA表达谱，结合TCGA-LUAD队列的临床信息，采用Fisher合并p值算法进行meta分析，识别差异表达基因。进一步通过蛋白质互作网络构建、功能富集分析、生存分析以及免疫浸润评估等多维度验证，旨在发现与吸烟状态相关的可靠分子标志物。

关键技术方法包括：从NCBI-GEO数据库获取LUAD相关mRNA表达数据集，使用limma包进行差异分析；通过STRING数据库构建蛋白质相互作用网络，Cytoscape进行可视化；利用Kaplan-Meier绘图仪评估基因的预后价值；借助cBioPortal和UALCAN平台分析基因的拷贝数变异和启动子甲基化水平；使用TIMER数据库研究基因表达与免疫细胞浸润的相关性。

研究结果方面：

3.1节显示共鉴定到29个meta差异表达基因(24个下调+5个上调)，其中LGALS4和FGG分别表现出最大的下调和上调倍数变化。

3.2节蛋白质互作网络包含11个节点和8条边，CYP3A5和PIGR具有最高连接度。功能富集分析显著通路包括细胞色素P450代谢、钙离子非依赖性细胞黏附等。

3.3节生存分析发现CLDN18、CLDN2、CYP4B1、CYP4X1、FAM83A、HLF和PLA2G1B等7个基因与总生存期和无复发生存期显著相关，其中FAM83A高表达患者预后最差(HR=2.21)。

3.4节基因组学验证表明，16%的TCGA-LUAD样本存在这7个基因的遗传变异，FAM83A扩增频率最高(7.95%)。启动子甲基化分析显示CLDN2、FAM83A和PLA2G1B表达随癌症进展显著降低。

3.5节免疫浸润分析揭示FAM83A表达与CD8⁺ T细胞、B细胞和树突状细胞浸润呈负相关，而其他基因多呈正相关，提示FAM83A可能通过抑制免疫细胞招募促进肿瘤免疫逃逸。

讨论部分强调，本研究首次系统比较了吸烟与非吸烟LUAD的分子差异，发现FAM83A作为一个新的致癌基因，其过表达不仅与患者不良预后相关，还可能通过调节肿瘤微环境促进免疫抑制。细胞黏附分子(CLDN2、CLDN18)和细胞色素P450家族成员(CYP4B1、CYP4X1)的异常表达也显示出重要的临床意义。这些发现为理解吸烟状态对LUAD生物学行为的影响提供了新视角，特别是FAM83A作为潜在免疫治疗靶点的价值值得进一步研究。

该研究的创新性在于采用多队列整合分析策略，结合生存数据过滤，提高了生物标志物发现的可靠性。虽然研究依赖于生物信息学分析，需要实验验证，但结果为开发针对吸烟状态分层的LUAD精准治疗策略奠定了重要基础，对改善患者预后具有重要临床意义。