KCTD1/KCTD15介导的AP-2α/AP-2β的抑制作用对于皮肤附属器的正常发育和表皮稳态的维持是必需的

《Journal of Ionic Liquids》：KCTD1/KCTD15-mediated repression of AP-2α/AP-2β is required for proper skin appendage development and epidermal homeostasis

皮肤附属器官发育受KCTD1/KCTD15复合体调控，其通过抑制角质形成细胞中AP-2α/AP-2β转录因子活性维持正常发育稳态，复合体缺失导致毛发稀疏和汗腺缺陷，AP-2α/AP-2β活性异常同样影响发育。

　　

比尔·塞纳帕蒂（Bill Senapati）| 杰奎琳·R·雷蒙多（Jackelyn R. Raymundo）| 贾森·马克卡尔（Jasson Makkar）| 瑞安·R·德里斯克尔（Ryan R. Driskell）| 亚历山大·G·马纳罗斯（Alexander G. Marneros）

美国马萨诸塞州查尔斯敦市哈佛医学院麻省总医院皮肤科皮肤生物学研究中心

摘要

皮肤附属器在发育过程中的转录调控机制目前了解甚少。我们发现KCTD1/KCTD15复合物在角质形成细胞中对皮肤附属器的正常形成具有关键作用。携带KCTD1/KCTD1显性负突变的人会出现毛发稀疏和无汗症；而在角质形成细胞中缺乏KCTD1和KCTD15的小鼠则会出现汗腺和皮脂腺功能减弱以及毛发逐渐稀疏的现象。研究表明，这些表型是由于KCTD1/KCTD15复合物对AP-2α和AP-2β转录因子的抑制作用缺失所致。通过杂合子状态恢复AP-2α/AP-2β的抑制功能，可以改善缺乏KCTD1/KCTD15的小鼠的皮肤附属器缺陷。值得注意的是，无论是AP-2α还是AP-2β活性增加或减少都会影响皮肤附属器的发育。此外，我们发现KCTD1/KCTD15复合物对AP-2α/AP-2β的抑制作用有助于维持成年表皮的稳态，而通过失活KCTD1/KCTD15复合物可以预防由角质形成细胞中AP-2α缺乏引起的皮炎。综上所述，KCTD1/KCTD15复合物通过抑制角质形成细胞中的AP-2α/AP-2β转录因子，在调节皮肤附属器形态形成和表皮稳态方面起着关键作用。

章节摘录

引言

皮肤附属器的发育是一个复杂的过程，涉及多种信号通路的参与（Biggs和Mikkola，2014）。目前尚不清楚哪些转录调控机制负责协调这些发育过程。此外，关于哪些分子机制和转录调控因子在维持成年表皮稳态及衰老过程中的作用也知之甚少。我们最近的人体和小鼠遗传学研究为这一领域提供了新的见解。

结果

KCTD1/KCTD15复合物通过抑制AP-2α和AP-2β的活性来调控外分泌汗腺和皮脂腺的发育。

KCTD1和KCTD15在体外抑制AP-2α和AP-2β的活性，这两种转录因子在发育期和成年期都存在于角质形成细胞中（补充图S1）（Raymundo等人，2023；Zhang等人，2024）。我们探讨了角质形成细胞中KCTD1/KCTD15复合物缺失是否会导致AP-2α和AP-2β的活性解除抑制。

讨论

调控皮肤附属器分化过程的细胞和分子机制目前仅部分被阐明。皮肤附属器的形成依赖于表皮与真皮间信号传递的相互作用。通过对具有异常皮肤附属器的人类遗传病的研究，可以进一步了解调控皮肤附属器形态形成的分子机制。例如，我们发现了……

动物实验

我们培育了带有floxed基因敲除（floxed Kctd1（Kctd1fl/fl）和floxed Kctd15（Kctd15fl/fl）突变的小鼠（Marneros，2020；Raymundo等人，2023）。将这些小鼠与Krt14Cre+小鼠杂交，得到了角质形成细胞特异性的Kctd1和/或Kctd15敲除小鼠（K14Cre+小鼠 [IMSR Cat# JAX:018964, RRID:IMSR_JAX:018694]）。通过在β-actinCreERT2+ Kctd1fl/fl Kctd15fl/fl小鼠中诱导Kctd1和Kctd15的失活（与CAGGCreERT2+小鼠杂交 [IMSR Cat# JAX:004453]），实现了这些敲除效果。

统计方法

统计方法的详细信息见图例。P值小于0.05被认为具有统计学意义。毛发纤维定量分析采用卡方检验（Chi-square test）来确定不同基因型之间的毛发类型分布是否存在显著差异；双尾z检验用于确定哪些毛发类型比例存在显著差异；Wilcoxon秩和检验用于分析毛发长度变化的统计显著性。

伦理声明

所有动物实验均经过麻省总医院机构动物护理和使用委员会的审查和批准。

数据获取方式

本研究生成的小鼠品系可应要求提供。

数据和代码共享

我们分析了3周龄K14Cre+ Tfap2afl/fl Tfap2bfl/fl小鼠（与野生型对照相比）以及K14Cre+ Kctd1fl/fl Kctd15fl/fl小鼠（与无毛发/皮肤异常的K14Cre+ Kctd15fl/fl小鼠相比）的表皮RNA-seq数据（Raymundo等人，2023；Zhang等人，2024），并将相关数据存入NCBI基因表达组数据库（GEO）：（GSE126326, GSE130864）。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

作者贡献

实验设计、数据整理及数据分析：BS、JRR、JM、RRD和AGM。概念构思、项目监督及手稿撰写：AGM。

如有咨询或材料需求，请联系：[e-mail]

材料获取

本研究生成的小鼠品系可应要求提供。

数据与代码共享

相关数据已发布在NCBI基因表达组数据库（GEO）：（GSE126326, GSE130864）。