NMDA受体阻断的阿尔茨海默病与美金刚效应：来自脑磁图的非侵入性体内新见解

本研究针对阿尔茨海默病(AD)治疗开发中缺乏敏感的生物标志物这一难题，通过脑磁图(MEG)结合动态因果模型(DCM)技术，首次在人体内非侵入性地揭示了美金刚(memantine)与AD对NMDA受体阻断的相反作用。研究人员开展了一项概念验证研究，通过健康受试者的安慰剂对照交叉试验和AD患者的纵向观察，发现美金刚可增强NMDA受体阻断，而AD则降低阻断程度且与疾病严重程度相关。该研究为AD的早期临床试验提供了重要的生物物理模型工具，对神经精神疾病的药物开发具有重要意义。

　　

在探索阿尔茨海默病治疗方法的漫长道路上，科学家们一直面临着一个关键挑战：如何在不侵入大脑的情况下，准确评估药物对神经元受体的作用效果？阿尔茨海默病作为一种常见的神经退行性疾病，其早期特征之一是突触的功能障碍和丢失。这些微小的连接点不仅是神经信号传递的关键，其密度与认知障碍程度密切相关。因此，维持和恢复突触健康已成为治疗研究的重要方向。

在突触功能中，NMDA型谷氨酸受体扮演着至关重要的角色。这些受体不仅参与记忆形成的可塑性过程，更与阿尔茨海默病的发病机制密切相关。正常情况下，NMDA受体受到镁离子的电压依赖性阻断，只有在神经元充分 depolarised（去极化）时才会完全开放。然而，在阿尔茨海默病患者中，这种镁离子阻断作用减弱，导致即使在低水平去极化状态下，NMDA受体也会异常开放，引发钙离子过度内流，最终破坏细胞功能。

自2004年以来，美金刚(memantine)被批准用于治疗中重度阿尔茨海默病。这种药物能够在低水平去极化时选择性地阻断病理状态下开放的NMDA受体通道，而不影响正常神经传递。尽管其临床效果明确，但长期以来，研究人员只能通过体外实验、动物研究或尸检组织来探究其作用机制，缺乏在活体人体中直接验证的方法。

这项发表在《Molecular Psychiatry》上的研究突破性地采用了脑磁图(MEG)技术，结合创新的动态因果模型(DCM)，首次在人体内非侵入性地评估了美金刚对NMDA受体的作用效果。研究团队设计了两项独立的试验：一项是针对健康志愿者的随机安慰剂对照交叉研究，另一项是对阿尔茨海默病患者的纵向观察研究。通过记录受试者在听觉错配负波(MMN)范式下的脑活动，研究人员能够建立生物物理模型，推断出NMDA受体的阻断情况。

研究的关键技术方法包括：使用脑磁图记录听觉错配负波反应，采用动态因果模型构建生物物理模型，应用参数经验贝叶斯方法进行组间效应分析。健康受试者样本来自memantine-placebo交叉研究(n=19)，阿尔茨海默病患者样本来自NTAD纵向研究(n=42，均经淀粉样蛋白生物标志物确认)。

Effects of memantine and alzheimer's disease on the mismatch negativity

研究发现，阿尔茨海默病患者的错配负波振幅随着疾病严重程度（基线简易精神状态检查MMSE评分较低）而减弱，并在随访期间（与基线相比）进一步降低。相比之下，健康受试者服用美金刚后，错配负波振幅在140-160毫秒的关键区间内与安慰剂相比无显著差异。这一结果为后续的模型分析奠定了基础，说明表面波形变化虽不明显，但深层的受体动力学已发生改变。

The generative model of the mismatch negativity response

研究人员开发了一种基于电导的典型微电路动态因果模型，通过修改NMDA通道阻断参数(blk_NMDA)的先验分布，使其能够从诱发的脑磁图响应中推断个体化的NMDA通道阻断情况。该模型通过指数变换确保正性约束，并将阻断参数通过sigmoid转换调节膜电位，从而实现对NMDA通道电导的精确量化。

Increased blockade of NMDA channels explains the memantine effect

通过参数经验贝叶斯(PEB)分析比较五种模型，发现NMDA通道阻断模型具有最高的后验概率（接近1），表明美金刚的作用主要通过改变NMDA通道阻断来实现。具体而言，美金刚显著增加了左侧顶叶皮层的NMDA通道阻断（后验估计=0.41，后验概率=1），这一发现与药物已知的作用机制高度一致。

Effect of severity and progression of alzheimer's disease

对阿尔茨海默病患者组的分析显示，疾病严重程度与NMDA通道阻断减少相关。在右侧顶叶皮层，NMDA通道阻断随着MMSE评分降低而减少（后验估计=0.06，后验概率=0.99）。更重要的是，随着疾病进展，患者右侧顶叶皮层的NMDA通道阻断在随访时较基线进一步降低（后验估计=-0.125，后验概率=0.97）。

研究结论部分强调了三项主要发现：首先，通过脑磁图数据反演到生物物理模型，证实了美金刚可增加NMDA阻断参数；其次，阿尔茨海默病的严重程度与NMDA阻断呈现相反的作用模式；第三，疾病进展会进一步降低阻断程度。这些发现的重要意义在于首次在人体内非侵入性地验证了药物靶点作用，为早期临床试验提供了可靠的生物标志物工具。

讨论部分深入分析了研究结果的临床意义。与临床前研究一致，本研究在人体内证实了美金刚与阿尔茨海默病对NMDA受体抑制的相反作用。这种非侵入性评估方法不仅适用于阿尔茨海默病，还可推广到其他影响NMDA受体的神经系统疾病。研究还指出，年龄增长本身就会导致NMDA受体功能下降，而阿尔茨海默病可能加剧这一过程，这与Olney等人提出的"抑制解除"理论相吻合。

该研究的创新性在于将复杂的受体动力学与临床表型相联系，通过动态因果模型架起了临床与临床前研究之间的桥梁。虽然研究存在一些局限性，如模型复杂度有限、仅包含两个脑区等，但其展示的非侵入性评估方法为未来神经精神疾病的药物开发提供了重要工具。随着这种方法论的进一步完善，研究人员可以定制特定的生成模型，用于评估其他药物和作用靶点，加速急需的新型痴呆治疗药物的早期临床试验进程。