在288.15至328.15 K的温度范围内，对卡洛芬（carprofen）在十种单一溶剂和两种二元混合溶剂中的溶解度进行了测量、建模及热力学分析

《Journal of Molecular Liquids》：Solubility measurement, modelling, and thermodynamic analysis of carprofen in ten mono-solvents and two binary mixed solvents from 288.15 to 328.15?K

卡洛普芬（CPF）在288.15~328.15 K及10种单溶剂、2种二元混合溶剂中的溶解度通过静态法测定，发现其溶解度随温度升高而增大，n-丙醇中溶解度最高，甘油中最低。通过极性分析、HSP参数及KAT-LSER模型验证，最佳溶剂需具备强氢键受体、中等极性和低cohesive能。Apelblat等模型对溶解度预测均表现良好，热力学参数显示溶解过程为吸热且熵主导。

　　

李家成|张子杰|王可佳|雷一飞|徐Funeng|傅华琳|唐华桥|舒刚|林菊春|艾晓阳|李浩环|赵玲|王献祥|张伟

四川省农业大学兽医学院药学系，中国成都611130

摘要

卡洛芬（CPF）是一种非甾体抗炎药，目前关于其溶解度的研究较少，这为溶剂筛选和结晶优化提供了参考。在本研究中，采用静态法测定了CPF在288.15至328.15 K温度范围内在十种单一溶剂和两种二元溶剂（P = 0.1 MPa）中的溶解度。结果表明，CPF在正丙醇中的溶解度最高，在甘油中的溶解度最低。CPF的溶解度随温度升高以及二元混合物中正丙醇或异丙醇比例的增加而增加。通过极性分析、Hansen溶解度参数（HSPs）和KAT-LSER模型的研究得出结论：理想的CPF溶剂应具有强氢键接受能力、中等极性和低内聚能。实验数据通过Apelblat模型、Van’t Hoff模型、Jouyban模型、广义稳态模型（GSM模型）、Sun模型和Apelblat-Jouyban-Acree模型进行了关联分析。实验值与计算值之间的差异通过均方根偏差（RMSD）、绝对相对偏差（ARD）和相对偏差（RD）进行评估。所有模型均显示出良好的相关性。计算热力学参数（包括吉布斯自由能ΔG0 sol、熵ΔH0 sol、焓ΔS0 sol、焓贡献ξH和熵贡献ξS）表明，溶解过程为吸热过程，表观标准溶解焓变ΔH0 sol > 0，且吉布斯自由能主要受焓的影响。

引言

卡洛芬（CPF，C15H12ClNO2，CAS号53716–49-7，分子量273.7 g·mol^-1，分子结构如图1所示）是一种非甾体抗炎药（NSAID），呈白色结晶粉末。它通过选择性抑制COX-2（环氧化酶-2）发挥抗炎、镇痛和退热作用，从而减少前列腺素的合成。由于其较低的胃肠道副作用风险，广泛用于犬猫的疼痛管理和炎症控制。尽管CPF在临床应用中表现出显著疗效，但在298.15 K时它不溶于水。低溶解度可能导致生物利用度降低和疗效受限。 在药物开发中，溶解度数据对于结晶过程设计、纯化优化和药物剂型设计至关重要。系统研究CPF的溶解特性可以为溶剂筛选、结晶条件优化和控释制剂设计提供依据，从而提高药物生产效率和临床适用性。目前尚未系统研究CPF在不同溶剂系统中的溶解度，因此进行CPF的溶解度研究具有重要意义。本研究采用静态法测定CPF的溶解度，该方法比动态法更适合低浓度体系。为确保实验严谨性，通过差示扫描量热法（DSC）对CPF进行了表征，并通过X射线粉末衍射（PXRD）检测实验前后获得的药物粉末，确认CPF晶体在溶解过程中未发生转变。 研究表明，药物的溶剂溶解度受温度、溶剂极性、内聚能和氢键作用等多种因素影响。本研究选择了十种单一溶剂（包括正丙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-丙二醇、甘油、甲酸、乙酸、正辛醇、正丁醇和异丁醇）进行实验。这些溶剂在碳链长度、极性、内聚能和氢键作用方面存在显著差异，能够涵盖不同性质的溶剂环境，为深入分析CPF的溶解行为和筛选最佳溶剂提供基础。在确定单一溶剂中的溶解度后，进一步选择了两种溶解度差异较大的溶剂组成二元混合溶剂体系（正丙醇+甲酸和异丙醇+甲酸），以研究溶剂的协同效应及其对溶解行为的影响，同时为工业结晶过程中混合溶剂的选择提供理论指导和实践依据。 此外，本研究还从极性分析（Hansen溶解度参数HSPs）和KAT-LSER模型角度分析了实验结果，以探讨CPF的溶解行为和溶剂效应。同时，通过Apelblat模型、Van’t Hoff模型、Jouyban模型、广义稳态模型（GSM模型）和Apelblat-Jouyban-Acree模型对溶解度数据进行了关联分析，评估不同模型预测CPF溶解行为的能力，并为模型选择提供依据。进一步计算了关键热力学参数（包括吉布斯自由能ΔG0 sol、熵ΔH0 sol、焓ΔS0 sol、熵贡献ξS和焓贡献ξH），以更深入地了解CPF的溶解机制。

材料

CPF（质量分数纯度≥99%）通过高效液相色谱（HPLC）检测，所有有机溶剂均为分析级试剂。实验所用化学品和设备详见表1和表2。

CPF的表征

使用DSC 200F3仪器（Netzsch，德国）进行三次平行DSC测量，以铟作为校准标准。精确称量CPF样品（5–10 mg），密封在铝坩埚中，以5 K/min的速率从298.15 K加热至573.15 K。

CPF的表征

纯CPF和平衡态CPF的固相通过DSC和PXRD进行了表征。图2显示了CPF的DSC曲线：CPF的熔点（吸热峰起始温度）Tm = 483.39 K（标准不确定性±0.036 K），ΔfusH = 28.5 kJ/mol（相对标准不确定性±0.05）。CPF的熔点数据也可参考文献中的数值：Doretta（Tfus = 482.25 K）[7]、Giovanna（Tfus = 485.45 K）[34]、Alexander（Tfus = 486.07 K）。

结论

在常压（P = 0.1 MPa）下，采用静态法测定了CPF在十种单一溶剂和两种二元溶剂混合物中的溶解度，温度范围为288.15 K至323.15 K。在所有研究的溶剂体系中，CPF的溶解度随温度升高而增加。在十种单一溶剂中，正丙醇的溶解度最高，甘油最低。

作者贡献声明

李家成：撰写初稿、数据整理、概念构思。 张子杰：撰写、审阅与编辑、验证。 王可佳：数据整理。 雷一飞：软件处理。 傅华琳：撰写、审阅与编辑。 唐华桥：验证。 舒刚：形式分析。 林菊春：方法学设计。 艾晓阳：软件处理。 李浩环：监督。 赵玲：验证。 王献祥：方法学设计。 张伟：资源协调、项目统筹。

资助

本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织的特定资助。

未引用参考文献

[5]

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。