综述：美国FDA批准的双食欲素受体拮抗剂在抑郁症中的疗效与安全性特征：一项针对临床前和临床研究的系统性综述

本综述系统评估了三种FDA批准的双食欲素受体拮抗剂（DORAs）在抑郁症（MDD）伴失眠患者中的应用。结果显示，DORAs可显著改善睡眠参数（如入睡潜伏期、睡眠觉醒时间和总睡眠时间），但对抑郁症状改善有限，安全性总体良好。推荐用于（MDD）相关失眠的辅助治疗，但需更多长期研究验证其疗效与安全性。

　　

背景

重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一种全球范围内常见的精神障碍，据估计影响约2.8亿人。患者常表现出持续情绪低落、兴趣减退（anhedonia）、反复陷入负面思维（rumination）、睡眠障碍及自杀倾向等症状。其中，失眠作为MDD的核心症状之一，不仅加剧抑郁严重程度，还影响患者的生活质量和治疗预后。近年来，双食欲素受体拮抗剂（Dual Orexin Receptor Antagonists, DORAs）因其特异性地阻断orexin-1（OX₁R）和orexin-2（OX₂R）受体，抑制觉醒促进通路，从而诱导睡眠的机制，成为治疗失眠及MDD共病失眠的潜在药物。本综述旨在系统评估daridorexant、lemborexant和suvorexant这三种FDA批准的DORAs在MDD人群中的疗效、安全性和药理学特性。

方法

本项系统性综述严格遵循2020版PRISMA指南，检索时间截至2025年1月，数据来源包括PubMed、OVID（MEDLINE、Embase、PsychINFO）等数据库。使用的检索策略包括关键词如：“Orexin Receptor Antagonists”、“DORAs”、“daridorexant”、“lemborexant”、“suvorexant”、“MDD”、“失眠”等。纳入标准限定为随机对照试验（RCT）及其他干预性研究，评估这些药物对MDD患者、失眠症（ID）患者及健康对照组的睡眠结构和抑郁症状的影响。最终从3034篇初始文献中筛选出19项研究纳入分析。

结果

DORAs在所有研究中一致显示出对睡眠参数的显著改善作用，包括缩短入睡潜伏期（Sleep Onset Latency, SOL）、减少睡眠中觉醒时间（Wake After Sleep Onset, WASO）以及增加总睡眠时间（Total Sleep Time, TST）。这些改善在单纯失眠和MDD共病失眠的患者中均得到验证。然而，DORAs对抑郁症状的改善作用较为有限，仅部分研究中报告了抑郁评分（如BDI-I/II）的轻微下降。

药代动力学方面，DORAs具有较好的生物利用度（Bioavailability）和药时曲线下面积（Area Under the Curve, AUC），安全性总体良好。常见不良事件多为轻度至中度，主要包括嗜睡、头痛等，未发现与自杀倾向相关的显著风险。

局限性

现有研究多为短期试验，样本构成存在较大异质性，且缺乏针对MDD人群的大规模长期随访数据。此外，不同DORAs之间的直接比较研究较少，限制了对药物间差异的评估。

讨论

DORAs通过精准抑制orexin系统，为睡眠障碍的治疗提供了新方向。尤其在MDD共病失眠的患者中，DORAs改善睡眠的效果显著，但其抗抑郁作用未如预期，提示可能需要与其他抗抑郁药联合使用以增强疗效。此外，认知功能测试（如Digit Symbol Substitution Test, DSST）未显示DORAs对注意力或工作记忆有明显负面影响，进一步支持其安全性。

结论

DORAs可作为MDD患者失眠症状的有效辅助治疗手段。尽管其对抑郁核心症状的直接影响尚不显著，但现有证据支持其具有良好的风险效益比。未来需开展更多长期、大样本的临床试验，重点评估DORAs在MDD人群中的持久疗效、安全性以及与其他治疗手段的协同效应。

术语表

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  曲线下面积（AUC）：药代动力学参数，反映药物在体内随时间的总暴露量。
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  贝克抑郁量表（BDI-I/II）：自评量表，用于评估抑郁症状的严重程度。
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  生物利用度（Bioavailability）：药物进入体循环的比例。
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  数字符号替换测试（DSST）：用于评估认知处理速度、注意力和工作记忆的测试。
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  双食欲素受体拮抗剂（DORAs）：同时阻断OX₁R和OX₂R受体的药物，通过抑制觉醒促进睡眠。