靶向cGAS-STING通路的载药氧化铈纳米酶通过抑制线粒体氧化损伤和炎症反应预防辐射性白内障

本研究针对辐射性白内障（RIC）缺乏有效靶向治疗药物的临床难题，开发了负载STING抑制剂H-151的中空介孔氧化铈纳米酶（CeO2@H-151）。研究人员首次证实电离辐射（IR）通过激活cGAS-STING通路驱动线粒体氧化应激和胞质dsDNA积累，进而导致晶状体上皮细胞（LECs）损伤。该纳米酶系统不仅能通过Ce3+/Ce4+氧化还原循环清除ROS，还能控制释放H-151抑制炎症反应，并通过结合PRDX2蛋白Cys172位点维持蛋白质稳态。体内外实验表明，CeO2@H-151能有效预防晶状体混浊，为RIC防治提供了协同抗氧化-抗炎症的新型纳米治疗策略。

　　

辐射性白内障（RIC）作为致盲的重要病因，长期以来缺乏有效的靶向治疗药物。当眼球暴露于电离辐射（IR）时，晶状体上皮细胞（LECs）会发生氧化损伤、DNA断裂、线粒体功能障碍和炎症反应等一系列病理过程，最终导致晶状体蛋白异常聚集和透明度丧失。尽管既往研究揭示了氧化应激的核心作用，但如何同时实现抗氧化和抗炎症的协同治疗仍是临床面临的重大挑战。

令人振奋的是，近年来研究发现cGAS-STING通路在辐射损伤中扮演着关键角色。当IR导致线粒体或细胞核DNA泄漏到胞质中时，DNA传感器cGAS会识别这些dsDNA并合成第二信使cGAMP，进而激活STING蛋白。活化的STING随后招募并磷酸化TBK1和IRF3，启动干扰素和炎症因子表达，形成恶性循环。然而，STING抑制剂疏水性强、眼部生物利用度低的问题限制了其临床应用。

正是在这样的背景下，Chen等人在《Journal of Nanobiotechnology》上发表了创新性研究成果。他们巧妙地将纳米技术与免疫调控相结合，构建了负载STING抑制剂H-151的中空介孔氧化铈纳米酶（CeO₂@H-151），通过多机制协同作用成功预防了辐射性白内障的发生。

研究人员采用多种关键技术方法开展研究：通过RNA测序（RNA-seq）和KEGG通路富集分析鉴定IR激活的关键信号通路；利用高分辨透射电镜（HRTEM）和动态光散射（DLS）表征纳米酶的形貌和粒径；采用蛋白质组学分析氧化修饰位点；通过分子对接技术验证H-151与PRDX2蛋白的相互作用；建立16 Gy X射线诱导的小鼠RIC模型评估纳米酶的体内防治效果；使用 slit-lamp成像系统进行晶状体混浊度分级评价。

研究结果首先证实了cGAS-STING通路在RIC中的关键作用。如Fig.2所示，RNA-seq分析显示IR处理后LECs中胞质DNA感知通路显著富集，Western blot和免疫荧光证实cGAS、STING、TBK1和IRF3的磷酸化水平明显上调，表明该通路被成功激活。

纳米酶的制备与表征展现了其优越的物理化学特性。如Fig.3所示，CeO₂@H-151呈现均匀的球形结构，粒径约120 nm，具有较高的Ce³⁺含量（23.38%）和良好的药物负载能力（4.5%）。更重要的是，该纳米酶表现出卓越的多酶活性，能有效清除超氧阴离子（O₂^•-）和过氧化氢（H₂O₂），并具有持续的药物释放特性。

细胞实验证明了纳米酶优异的抗氧化性能。如Fig.5所示，CeO₂@H-151能显著降低IR诱导的ROS水平，恢复超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）活性，维持线粒体膜电位（MMP），保护线粒体超微结构完整性，效果明显优于单独的H-151或CeO₂处理。

在抗炎症机制方面，研究取得了突破性发现。如Fig.6所示，CeO₂@H-151能显著抑制IL-1α、IL-12、IL-6、IL-8、TNF-α和CXCL5等炎症因子表达，降低cGAS-STING通路蛋白磷酸化水平，减少胞质dsDNA积累。特别重要的是，氧化蛋白质组学分析发现纳米酶能特异性减少PRDX2蛋白Cys172位点的氧化修饰，分子对接证实H-151与该位点具有强结合能力（对接得分：5.185）。

体内实验最终验证了纳米酶的防治效果。如Fig.8所示，经35天局部滴眼给药后，CeO₂@H-151处理组小鼠晶状体混浊度评分显著降低（Grade 1），明显优于单独用药组。机制上，纳米酶能恢复晶状体蛋白（Crygn、Crygc、Crygs、Cryge）表达，降低MDA水平，恢复ATP production，抑制炎症因子分泌，显著改善眼部微环境。

这项研究的重要意义在于首次揭示了cGAS-STING通路在辐射性白内障中的核心作用，并创新性地开发了具有协同抗氧化-抗炎症功能的纳米酶治疗平台。CeO₂@H-151纳米酶不仅能通过Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原循环有效清除ROS，还能控制释放H-151抑制cGAS-STING通路激活，并通过保护PRDX2蛋白Cys172位点维持蛋白质稳态。这种多机制协同治疗策略成功打破了氧化应激与炎症反应的恶性循环，为辐射性白内障的防治提供了新思路。

该研究的转化价值尤为突出：纳米酶滴眼液的非侵入性给药方式具有良好的患者依从性；氧化铈纳米材料已证明在眼表疾病治疗中的安全性；双重作用机制使其不仅适用于辐射性白内障，还可能拓展至其他氧化应激-炎症相关眼病治疗。这项研究为开发针对辐射暴露人群的眼部防护药物提供了坚实理论基础和实验依据，具有重要的临床转化前景。