综述：光热纳米制剂：一种用于阿尔茨海默病精准高效治疗的新型三叉戟武器

本综述系统阐述了光热纳米制剂（NPTAs）在阿尔茨海默病（AD）诊疗中的创新应用。文章重点探讨了NPTAs如何利用近红外（NIR）光热效应，通过暂时开放血脑屏障（BBB）、解聚Aβ淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白缠结、以及实现诊疗一体化（Theranostics）等多种机制，实现对AD的多靶点协同治疗。尽管面临生物相容性、NIR穿透深度和长期毒性等挑战，基于NPTAs的光热疗法（PTT）仍为克服AD治疗瓶颈提供了极具前景的策略。

　　

阿尔茨海默病的发病机制

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，目前缺乏有效的治疗手段，其发病机制复杂，涉及多种假说。主要包括Aβ级联假说、Tau蛋白假说、神经炎症假说、线粒体功能障碍假说、铁死亡假说和胆碱能假说。

Aβ级联假说是AD的主流致病假说。淀粉样前体蛋白（APP）被切割产生Aβ，其寡聚体的聚集和随后形成的斑块可能导致神经原纤维缠结和神经元变性。Aβ蛋白具有多种神经毒性作用，可导致离子泄漏、钙稳态破坏和膜电位丧失，最终引起细胞骨架降解、突触丢失和细胞凋亡。它能自我聚集成寡聚体和纤维，进而损害胶质细胞和神经元的功能，加速AD的病理进展。

Tau蛋白假说同样重要。Tau是一种微管相关蛋白，在维持微管稳定性方面发挥重要作用。过度磷酸化或异常磷酸化的Tau蛋白会失去与微管的亲和力，导致微管不稳定和解体，进而影响神经细胞的运输和形态结构，导致神经细胞死亡。其异常聚集形成的神经原纤维缠结是AD的主要病理特征之一。

线粒体功能障碍在AD中也扮演着关键角色。作为细胞的能量工厂，线粒体在维持细胞内钙稳态和信号转导中起关键作用，并通过氧化磷酸化（OXPHOS）机制提供ATP能量。然而，线粒体在产生能量的同时也会产生高水平的活性氧（ROS），过量的ROS可对神经细胞造成氧化损伤，诱导AD的发生。

神经炎症假说得到了大量流行病学和遗传学证据的支持。小胶质细胞是中枢神经系统中的免疫细胞，在病理状态下被激活后释放炎症细胞因子和趋化因子，加剧炎症反应，促进AD的进展。

铁死亡假说则认为，铁稳态失调可能引发显著的氧化应激和炎症反应，导致神经元损伤并加剧AD的进展。铁参与多种生理过程，但过量的细胞内铁作为一种强氧化剂，会破坏DNA、RNA、蛋白质和脂质，导致氧化损伤。

胆碱能假说指出，乙酰胆碱（ACh）是中枢神经系统重要的兴奋性神经递质，其功能的降低直接导致认知功能障碍，削弱小胶质细胞清除Aβ的能力，诱导Aβ聚集，并增强Tau蛋白的过度磷酸化，从而加剧AD患者的症状。

NPTAs的脑部递送策略

影响NTPAs穿过血脑屏障的因素

NPTAs要成功穿透血脑屏障（BBB）并内化到脑毛细血管内皮细胞，随后从内皮细胞中逃逸到达病变部位，其穿透效果受粒径、形态、电荷和表面修饰等因素的影响。

研究表明，肾滤过可清除小于5 nm的颗粒，而大于200 nm的颗粒通常无法穿透BBB。因此，大多数用于穿越BBB的NPTAs的粒径在10到100 nm之间。通常，随着粒径减小，NPTAs穿透BBB的通透性增加。较小的纳米颗粒更容易在细胞内主动或被动移动，穿过细胞质到达基底膜侧。大颗粒可能被困在内吞体和溶酶体中，增加崩解风险，限制其从基底膜的有效排出。NPTAs在穿过BBB后需要扩散到细胞外空间，较小的NPTAs通常表现出更大的细胞外扩散倾向。

NPTAs的形状也显著影响其BBB穿透。研究表明，粒径在150-200 nm范围内的球形、棒状或盘状NPTAs具有显著的细胞摄取效率。Zeta电位是影响NPTAs穿过BBB的一个重要因素。研究表明，带正电荷的NPTAs容易穿过细胞膜，从而增强跨BBB的运输。此外，带正电荷的NPTAs表现出“质子海绵效应”，可诱导内吞体破裂，增强NPTAs释放到细胞质中，这对于避免溶酶体降解和促进颗粒在细胞质内运输至关重要。但需要注意的是，带正电荷的NPTAs可能比中性和带负电荷的NPTAs对BBB具有更大的毒性。

表面修饰也影响内皮细胞对NPTAs的摄取机制，决定其细胞运输和细胞外释放结果。聚乙二醇（PEG）修饰可以延长体内循环时间，增加NPTAs与BBB相互作用的概率。修饰配体可以增强NPTAs与BBB表面的受体-配体相互作用，从而促进NPTAs穿透BBB。为了增强NPTAs的转胞吞作用，必须调整NPTAs配体的比例，以确保有效穿透BBB并通过转胞吞作用在脑病变部位释放。

NPTAs的运输机制

药物穿过BBB到大脑的转运主要依赖于被动扩散和主动运输机制。NPTAs向大脑的递送主要依赖于主动运输机制，包括受体介导的转胞吞作用和载体介导的转胞吞作用。此外，鼻脑通路可以有效地绕过BBB，是NPTAs进入大脑的路径。

被动扩散：BBB是一种脂质膜，通过内皮细胞之间的紧密连接、星形胶质细胞终足和基底膜来调控中枢神经系统的内部环境。BBB的有效孔径仅为1.4-1.8 nm，这使得大分子和超过98%的小分子很难通过被动运输进入大脑。被动扩散的机制在于物质的浓度梯度，即化合物沿着浓度梯度进行转运，跨膜转运方向是从高浓度到低浓度。能够被动扩散穿过BBB的药物具有以下特征：(1)分子量低于500 Da；(2)合适的亲脂性（logP≈2）；(3)中性电荷；(4)少于10个可能的氢键供体或受体。因此，被动运输的局限性使得大多数NPTAs难以通过此过程递送至大脑。最近的研究表明，脂质体、聚合物纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒可以通过被动运输穿过BBB。为了增强NPTAs被动运输的功效，可以考虑以下策略：(1)通过PEG修饰延长NPTAs的体内循环时间，增加其与BBB的相互作用概率；(2)调整NPTAs的粒径和形态以促进大脑穿透；(3)使用渗透增强剂（如甘露醇）暂时破坏BBB的紧密连接；(4)利用NPTAs的光热特性提高BBB的通透性；(5)利用脂质体、纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒开发尺寸更小的纳米复合材料。

脑靶向序列介导的主动运输：BBB是一个重要的生理屏障，它精细地调节化学物质和酶从血液到大脑的通道。然而，该屏障并非完全不可渗透，大脑只能通过BBB中存在的内源性运输系统获取关键营养素和离子。受体介导的内吞作用适用于大分子治疗物质的转运。治疗药物穿过BBB的能力可以通过受体介导的内吞作用增强。简而言之，与BBB靶向配体结合的治疗药物可以结合BBB上的受体，促进药物转运，提高神经系统疾病治疗的效率。脑渗透肽-药物偶联物由BBB穿梭肽、连接子和药物分子组成，它们可以欺骗大脑允许这些生物活性物质通过内源性内吞作用穿过BBB，从而增强药物疗效并减少全身副作用。脑靶向序列修饰通过提高药物的脑部递送效率来增强治疗效果。

鼻脑通路：鼻脑通路是促进药物递送至大脑的一种有前景的方式。鼻腔内的大量微绒毛覆盖在鼻上皮表面，可以显著扩大药物吸收表面积。鼻粘膜富含血管和淋巴系统，有利于药物的吸收和运输。治疗药物可以通过鼻颅腔之间的通信通道进入大脑，避开BBB，提高药物递送至大脑的效率。药物通过鼻粘膜进入大脑的主要途径包括三叉神经通路、嗅神经通路、嗅粘膜上皮通路和血液循环通路。通过避免胃肠道消化和首过效应，药物通过鼻粘膜吸收，提高了其生物利用度。由于其独特的脑部递送方法，鼻脑通路已成为AD治疗的一种潜在治疗方法。在鼻脑药物递送系统中，将药物集中在嗅区以绕过BBB并促进直接转运至大脑至关重要。

NPTAs在AD诊疗中的作用机制

NPTAs促进血脑屏障穿透

由于BBB的存在，大多数药物难以进入大脑，这严重影响了它们的治疗效果。NPTAs的光热效应产生大量热量，使局部温度升高，从而提高BBB对药物的通透性。NPTAs的光热效应可以提高药物跨BBB穿透的功效，增加药物在脑内的浓度，这为AD治疗提供了新途径。

NPTAs抑制Aβ聚集或促进Aβ解离

Aβ的聚集和缠结是AD公认的发病机制之一。NPTAs吸收光能并将其转化为热能，可迅速升高病变部位的温度。局部升高的高温会使该区域的蛋白质失活，并有助于打破Aβ分子间的氢键和疏水相互作用，从而抑制Aβ聚集或解离纤维结构、聚集体和寡聚体。NPTA介导的光热疗法通过抑制Aβ聚集或促进Aβ解离，在AD治疗中显示出巨大潜力。

NPTAs介导的多模态成像

Aβ蛋白和Tau蛋白被认为是AD的主要贡献者。为了给AD患者提供更精确的诊断和监测技术，研究人员一直致力于研究特异性的Aβ和Tau检测。NPTAs因其非侵入性、优异的生物相容性和显著的穿透深度，已成为作为Aβ聚集体和Tau蛋白的诊断和成像剂的研究焦点。NPTAs可以吸收NIR光，产生超声波，并促进深部脑组织Aβ或Tau斑块的成像。此外，NPTAs还可以提高MRI对生物标志物检测和AD病变成像的灵敏度。一些NPTAs在双光子激发下可以发射近红外荧光（NIRF），从而能够监测治疗过程。

基于NPTAs的AD诊疗递送系统

无机纳米颗粒

无机纳米颗粒，如金纳米颗粒、银纳米颗粒和多金属氧酸盐，具有优异的生物相容性、超高消光系数、光稳定性和优异的光热转换效率等 advantageous 特性，适用于光热诊疗。银三角纳米片（AgTNP）能有效溶解成熟的Aβ纤维。靶向修饰是放大光热抗AD功效同时最小化副作用的常规策略。首个具有Aβ检测和抑制双重功能的智能复合物（GAS）被开发出来，它由生成单链可变片段（scFv）、热酶（APH）和金纳米棒（GNRs）合成。在没有NIR照射的情况下，GAS可以与Aβ聚集体结合；在NIR照射下，GAS的治疗功能被激活，通过降解Aβ、抑制Aβ聚集和解聚Aβ纤维来发挥抗AD作用。其实时监测和抑制功能为AD诊疗提供了显著优势。与其他光热剂相比，普鲁士蓝纳米颗粒因其出色的生物相容性和结构可修饰性而被广泛应用于生物医学。

改变纳米颗粒的形状和大小赋予了其识别Aβ的能力。开发了具有优异NIR吸收特性的多功能纳米递送系统（AuP）。将金纳米棒与两种Aβ抑制剂Aβ_15-20和多金属氧酸盐融合。AuP纳米棒在NIR激光照射下可显著增强其对Aβ_1-40聚集的抑制效果。此外，AuP可作为检测Aβ聚集的生物探针。还原型多金属氧酸盐（rPOMs）具有独特的物理化学性质和优异的生物相容性，是有前景的光热纳米诊疗剂。高密度脂蛋白（HDL）作为内源性分子，可以减弱体内的免疫反应，从而提高药物的生物利用度。

对神经疾病治疗的动态成像监测可以直接反映治疗结果并指导治疗策略的调整。开发了一种集成了DNA传感器的NIR-II激光激活药物递送系统，用于AD治疗中的实时治疗反馈。这种方法提供了一种基于成像的非侵入性策略，用于AD治疗的早期预后预测，推动了AD精准诊断和治疗的发展。

二维纳米材料

二维纳米材料，包括石墨烯及其衍生物、过渡金属二硫化物纳米片（TMDs）、黑磷、过渡金属氧化物（TMOs）和硅烯纳米片，通常具有巨大的比表面积和强大的化学稳定性。这些特性赋予其高光热转换效率和优异的生物相容性，使其成为AD治疗的有希望的候选者。

基于石墨烯的材料被率先用于AD光热纳米诊疗，利用硫黄素染料（ThS）修饰氧化石墨烯。与石墨烯相比，硅烯纳米片由于其优异的生物相容性和生物降解性而被广泛应用于医学领域。钯纳米片（Pd NSs）的致密介孔结构提供了更多活性位点，导致与Aβ₄₂的更强劲相互作用。WS₂可以通过范德华力吸附Aβ单体，并且纳米片中的硫原子可能会干扰Aβ聚集过程中的氢键形成，从而抑制该过程。TMDs是一类新型二维纳米材料，由于其独特的原子层结构、高稳定性、大比表面积和强大的NIR吸收特性而被广泛应用于生物医学领域。

目前，过渡金属稳态失调被认为是Aβ聚集的关键致病因素，尤其涉及Cu²⁺。该离子催化活性氧的合成，不仅促进Aβ聚集，而且与AD的发病机制和进展密切相关。为此，开发了一种二维碳化铌（Nb₂C）MXene纳米螯合剂。由于其良好的光热性能，该试剂可以在NIR照射下产生光热效应，穿过BBB，螯合Cu²⁺，并阻止Aβ的聚集。此外，它还具有抗氧化特性，能够清除过量的ROS并减轻线粒体和胶质细胞损伤。NIR-I穿透能力有限，因而阻碍了药物疗效，但NIR-II由于其更长的波长而具有更深的穿透能力。利用这一优势，报道了一种新型的NIR-II诱导的氮掺杂三维介孔碳纳米球（KD8@N-MCNs），其在NIR-II照射下表现出优异的光热特性。

金属有机框架

金属有机框架（MOFs）因其独特的结构特性和多功能性而成为有前景的生物医学材料。其扩大的比表面积使其具有巨大的载药能力，而其可修饰的性质允许增强生物相容性和靶向特异性。当暴露于NIR照射时，MOF材料有效地将光能转化为热能，产生局部热量，既能消除现有的Aβ斑块，又能触发封装的治疗剂释放以进行靶向治疗。

MOF基NPTAs在AD治疗和诊断中展现出双重优势。构建了基于ZIF-8的纳米复合材料（CeONP-Res-PCM@ZIF-8/PDA）用于AD的早期诊断和联合治疗。ZIF-8作为载体，十四醇（PCM）作为基质，PDA作为NPTAs，白藜芦醇（Res）提供抗氧化、抗炎和神经保护特性。德克萨斯红标记的Aβ寡聚体（AβO）特异性适体（Apt）被加入，通过π-π堆积相互作用吸附AβO，形成最终复合物CeONP-Res-PCM@ZIF-8/PDA/Apt，用于AβO的检测和细胞内成像。在NIR照射下，它表现出NIR激活的药物释放和减少AβO、消除过量ROS和减轻神经元凋亡的多功能效应。

有机聚合物纳米材料

有机聚合物纳米颗粒，如聚吡咯、聚多巴胺等，其分子结构设计用于通过战略性地引入官能团来增强光热功效和靶向递送。这些 advantageous 特性使其在该领域得到广泛研究。

构建了BDP-HPC，将二吡咯亚甲基硼光敏剂（BDP）与温敏性羟丙基纤维素（HPC）聚合物骨架偶联。合成的BDP-HPC聚合物不仅能有效抑制Aβ₄₂的聚集，而且对Aβ₄₂聚集体表现出显著的光热解离效果。靶向修饰是提高药物疗效和减少药物副作用的常用方法。因此，设计了一种多功能聚吡咯纳米颗粒（PEP NPs）。这些纳米颗粒是通过将Aβ靶向肽LVFFA-mPEG与Aβ聚集抑制剂没食子酸酯共同组装，然后表面涂覆到聚吡咯上而创建的。在NIR照射下，PEP NPs可以特异性结合Aβ，抑制其原纤维形成并解聚危险纤维，从而降低Aβ介导的细胞毒性。

聚多巴胺（PDA）是一种由多巴胺自聚合衍生的生物聚合物，由于其优异的生物相容性和高效的光热转换性能，已成为PTT中一种有前景的材料。合成了具有光热转换性能的聚多巴胺纳米颗粒（PDA NPs），在抑制Cu²⁺诱导的Aβ聚集方面表现出显著功效。当暴露于NIR照射时，PDA NPs不仅促进Aβ-Cu²⁺复合物的解离，而且显著降低ROS水平，从而减轻神经元损伤。此外，PDA NP可以通过减少Aβ蛋白积累来延长秀丽隐杆线虫的寿命。PTT与化疗相结合，提供了一种有前景的策略，可以在AD治疗中增强治疗效果，同时最小化副作用。通过整合聚多巴胺的NIR响应光热特性与褪黑素的药理抑制效应，合成了多巴胺-褪黑素纳米复合材料（DM-NC）。

仿生修饰的纳米递送系统

传统的纳米材料是外源性物质，容易被网状内皮系统识别和清除。近年来，通过人工生物膜和细胞膜增强的纳米材料由于其增强的生物相容性、延长的体内循环时间、低毒性和最小的副作用，迅速成为医学研究的焦点。

利用红细胞膜（RBC）封装碳量子点（CQD）和聚多巴胺（PDA），从而创建了一个复合纳米递送系统（PDA-CQD/RBC）。红细胞膜用于防止免疫识别，延长体内循环时间，并提高靶向能力。CQD作为有效的金属螯合剂，结合Cu²⁺以抑制Aβ纤维形成。PDA可以同时清除活性氧并减轻氧化应激诱导的神经细胞损伤。细胞膜的原位制备赋予药物卓越的生物相容性和免疫逃避特性，为AD治疗提供了显著优势。利用红细胞膜作为模板用于氧化铈（CeO₂）的原位形成。CQD被整合到纳米复合材料（CQD-Ce-RBC）中，红细胞膜封装表面以延长体内循环时间。在此过程中，CeO₂作为抗氧化剂减轻氧化应激，而CQD作为Cu²⁺螯合剂防止Aβ聚集。

巨噬细胞对免疫系统至关重要，具有固有的炎症靶向能力和优异的生物相容性。AD以炎症为标志，而巨噬细胞膜可以增强纳米复合材料在目标位置的有效性并增加治疗过程中的药物积累。使用巨噬细胞膜（RAW-M）封装碳量子点（CQD），从而开发了一个多功能纳米平台（CQD-RAW）。CQD可以有效地螯合过量的Cu²⁺并抑制其在Aβ聚集中的催化作用。此外，CQD advantageous 的光热特性促进了在NIR照射下Aβ结构的解聚。扩展这种方法，利用三重治疗方法，通过将普鲁士蓝纳米颗粒封装到巨噬细胞膜中形成纳米复合材料（PB NPs/MM）。与细胞膜封装不同，细胞膜的原位形成提高了药物的生物相容性。开发了一种多功能仿生纳米复合材料（CQD-Ce-RAW），采用抗吞噬和抗炎巨噬细胞膜（CeRAW）作为抗氧化剂CeO₂原位生产的载体，而CQD作为光热剂。

细胞外囊泡（EVs）以双脂膜结构为特征，在细胞间通讯中扮演关键角色。开发了一种Res-Pt@EVs-RVG药物递送系统，将白藜芦醇（Res）和铂（Pt）封装在脑靶向EVs中。并且该系统进一步用狂犬病毒糖蛋白（RVG）肽功能化以增强BBB穿透。Res和Pt可以消除过量的ROS并减轻线粒体损伤。此外，Pt作为一种特殊的光热剂，能够在NIR照射下产生局部热量并增强BBB的通透性。

肽修饰的纳米递送系统

肽修饰的纳米递送系统为AD治疗提供了许多优势，例如增强的BBB穿透能力、靶向药物积累、最小的免疫原性和副作用以及优异的生物相容性。

将光热核心金纳米颗粒用Aβ靶向肽CLPFFD（Cys-Leu-Pro-Phe-Phe-Asp）修饰，以降低细胞毒性，并在NIR照射下有效阻止Aβ纤维的形成。与CLPFFD序列类似，LPFFD（Leu-Pro-Phe-Phe-Asp）是一种常见的脑靶向序列。开发了一种多功能纳米递送系统（PDLC NPs），其中Aβ片段肽LPFFD作为Aβ特异性配体与聚乙二醇-脂质壳结合；聚合物PDPP3T-O14作为光热核心连接；姜黄素作为Aβ₄₂聚集抑制剂被加入，而1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DPPC）作为热响应磷脂。在NIR激光照射下，PDPP3T-O14核心产生局部热量，促进DPPC相变以释放姜黄素。靶向肽RVG因其功效和安全性而备受关注。开发了ROS响应性可降解R@NGF-Se-Se-Ru纳米簇，利用靶向肽RVG、钌和神经生长因子进行多靶点协同治疗AD。

KLVFF（Lys-Leu-Val-Phe-Phe）序列对应于Aβ纤维核心的一个片段，能够精确结合Aβ并破坏其聚合，这对于AD的检测和治疗具有重要意义。将靶向肽CKLVFFAED（K肽）与聚乙烯亚胺（PEI）结合，制备包覆的普鲁士蓝纳米颗粒（PBK NPs）。PBK NPs具有优异的抗氧化活性和光热转换效果，作为治疗核心，而K肽修饰显著增强了BBB穿透和Aβ靶向能力。协同AD治疗机制涉及Aβ聚集体的光热解离和过量ROS的清除。在金纳米棒（Au NRs）两端涂覆CeO₂，并将Au NRs用Aβ靶向抑制肽KLVFF功能化，创建KLVFF@Au-CeO₂（K-CAC）纳米复合材料。两端的CeO₂配置显著提高了其氧化还原能力和Au的光热转换效率。此外，细胞穿透肽已被探索用于增加药物穿过BBB的能力。Pen是一种含有16个氨基酸的肽，可以帮助药物分子穿过细胞膜，从而提高药物的生物利用度和治疗效果。创建了PEG稳定的金纳米星（AuNS）作为NPTAs，用Pen修饰，并加入钌络合物开发荧光探针Ru@Pen@PEG-AuNS用于药物追踪递送。

脂质体

脂质体可以有效地装载不同类型的药物，包括亲水性、疏水性或结晶性药物，这些药物可以通过细胞融合、膜置换和吸附等多种机制释放，从而提高药物的生物利用度。至关重要的是，脂质体可以保护药物不被血浆酶降解，并且可以与