基于pH响应型BSP微针搭载As@ZIF-8纳米颗粒的创面无瘢痕愈合协同治疗新策略

本研究针对传统单一疗法难以同步实现创面快速愈合与精准抑制瘢痕形成的临床难题，开发了一种智能响应创面pH微环境的Bletilla striata多糖（BSP）微针贴片（BSP-As@ZIF-8 MNs）。该微针系统通过ZIF-8纳米载体封装黄芪甲苷IV（As），实现在不同愈合阶段的pH调控药物释放，结合BSP的多功能活性，在大鼠全层皮肤缺损模型和兔耳瘢痕模型中展现出显著促进创面愈合（第14天愈合率达96.85±0.9%）与抑制瘢痕形成的双重功效。其作用机制涉及激活VEGF、抑制TNF-α以加速创面闭合，并通过调控TGF-β1/Smads通路降低I/III型胶原比例，优化胶原沉积。该研究为创面修复与瘢痕防治提供了具有临床应用前景的协同给药新策略。

　　

在临床实践中，病理性瘢痕（Pathological Scars, PS）是创伤修复过程中常见的并发症，约40%-70%的皮肤创伤和高达80%的烧伤患者会出现此类问题。瘢痕不仅影响美观，更可能导致皮肤瘙痒、疼痛、功能障碍，严重降低患者生活质量。当前创面治疗面临的核心挑战在于：如何平衡愈合速度与瘢痕防控——传统单一疗法往往难以在加速创面闭合的同时，精准抑制瘢痕形成。这主要是由于愈合过程中促愈合与抗瘢痕的动态协调失衡，特别是对TGF-β1/Smads通路在修复后期的调控不足所致。

针对这一难题，^{Journal of Nanobiotechnology}最新发表的研究提出了一种创新解决方案。研究人员巧妙利用创面微环境pH值在愈合过程中的动态变化（从炎症期pH>7.4到重塑期pH 4-6），设计了一种能智能响应pH变化的Bletilla striata多糖（BSP）微针贴片。该微针系统通过金属有机框架ZIF-8封装疏水性药物黄芪甲苷IV（Astragaloside IV, As），构建了BSP-As@ZIF-8 MNs这一协同给药平台。

为验证该系统的有效性，研究团队采用了几项关键技术方法：通过一锅法合成ZIF-8及As@ZIF-8纳米颗粒，利用PDMS模具制备BSP基微针贴片；通过扫描电镜（SEM）、透射电镜（TEM）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和X射线衍射（XRD）对材料进行系统表征；采用透析袋法评估纳米颗粒在不同pH条件下的药物释放动力学；使用纹理分析仪和体外皮肤穿刺实验测试微针的机械性能与穿刺能力；通过菌落计数法和琼脂扩散法评价抗菌效果；并利用SD大鼠全层皮肤缺损模型和新西兰兔耳瘢痕模型进行体内药效学评价。

表征结果证实材料成功构建与功能特性

研究首先成功合成了ZIF-8和As@ZIF-8纳米颗粒，SEM和TEM显示其保持了完整的菱形十二面体结构，As的封装使颗粒尺寸从402nm增加至540nm。FTIR和XRD分析证实了ZIF-8的成功合成及As的有效封装，药物负载量和包封率分别达到12.3±0.8%和82.7±1.5%。最重要的是，释放实验显示As@ZIF-8在pH 5.5条件下48小时累积释放率达76.35%，而在pH 7.4环境下仅为25.78%，证明了其优异的pH响应性释放特性。

BSP-As@ZIF-8 MNs呈现出规整的20×20针尖阵列，针高600μm，直径200μm，间距300μm。机械性能测试表明其穿刺力超过皮肤穿透所需的最小力值（0.9N），体外穿刺实验证实其能有效穿透铝箔和SD大鼠皮肤。体内溶解实验显示，微针插入皮肤5分钟后针尖开始溶解，30分钟内几乎完全溶解，表明其具有良好的可降解性和药物释放能力。

抗菌性能与生物安全性评估

抗菌实验结果显示，BSP-As@ZIF-8 MNs对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）的抑菌率均超过95%，抑菌圈直径分别达到22.3±1.2mm和28.9±0.96mm。溶血实验表明其溶血率低于5%，CCK-8法和流式细胞术检测显示对L929细胞无毒性作用，细胞存活率超过90%，证实了该系统的良好生物相容性。

细胞划痕实验进一步表明，BSP-As@ZIF-8 MNs能显著促进L929成纤维细胞迁移，迁移率达到52.70±1.92%，显著高于其他对照组，体现了其在促进创面愈合方面的优势。

体内实验验证创面愈合与抗瘢痕双重功效

在大鼠全层皮肤缺损模型中，BSP-As@ZIF-8 MNs治疗组在第14天创面愈合率高达96.85±0.9%，第21天基本完全愈合，显著优于对照组。组织学分析显示，治疗组表皮层更薄，炎症细胞浸润减少，可见血管和毛囊结构，胶原沉积更为有序（28.43%）。

免疫组化分析揭示其作用机制：BSP-As@ZIF-8 MNs能显著降低TNF-α表达（4.33% vs 对照组11.82%），提高VEGF表达（13.08% vs 对照组6.34%），表明其通过抗炎和促血管生成加速早期创面愈合。同时，TGF-β1表达水平降低（5.77% vs 对照组9.36%），提示其对瘢痕形成的关键通路有调控作用。

在兔耳瘢痕模型中，治疗35天后，BSP-As@ZIF-8 MNs组仅见轻微增生性瘢痕，而其他对照组形成明显红色隆起瘢痕。天狼星红和Masson染色显示，治疗组I/III型胶原比例显著降低，胶原纤维排列更为有序，证实其通过调节胶原代谢抑制瘢痕形成。

研究结论与意义

本研究成功开发了一种基于pH响应型药物释放的智能微针系统，通过ZIF-8纳米载体实现黄芪甲苷IV的控释，结合BSP的多功能活性，协同促进了创面无瘢痕愈合。该系统不仅能加速早期创面愈合 through 抗炎、抗菌和促血管生成作用，还能在愈合后期通过调控TGF-β1/Smads通路，优化胶原沉积，降低I/III型胶原比例，从而抑制瘢痕形成。

该研究的创新点在于巧妙利用创面微环境pH变化这一天然信号，实现了药物的时空调控释放，解决了促愈合与抗瘢痕治疗的动态协调难题。BSP-As@ZIF-8 MNs作为一种新型给药策略，不仅为创面修复与瘢痕防治提供了有效解决方案，也为智能响应型药物递送系统的设计提供了新思路，具有重要的临床转化价值。