塑料餐具使用与男性生殖健康：从人群微塑料暴露到FOXA1/p38介导的自噬/凋亡机制解析

本刊推荐：为探究塑料餐具（PT）使用导致的微塑料（MPs）暴露对男性生育力的影响，研究人员开展了一项整合流行病学与机制解析的研究。结果表明，人类精液中普遍检出MPs（以PS、PVC为主），且PT使用频率与精液MPs积累呈正相关；动物实验证实PS-MPs通过激活FOXA1/MAP3K1/p38/c-fos通路诱导精原细胞自噬与凋亡，导致精子质量下降。该研究首次揭示FOXA1/p38级联反应在MPs生殖毒性中的核心作用，为环境污染物致男性不育提供了新机制靶点。

　　

全球约15%的夫妇面临不孕问题，其中男性因素占半数以上。近一个世纪以来，人类精子数量以年均1%-2.64%的速度持续下降，环境化学污染物暴露被认为是关键风险因素。微塑料（MPs）作为新兴环境污染物，被联合国环境规划署列为全球十大新兴环境问题之一。随着外卖行业的快速发展，塑料餐具（PT）使用量激增，但其对男性生殖健康的潜在威胁尚未明确。既往研究虽在哺乳动物睾丸中检出MPs并观察到生殖毒性，但缺乏人群证据与深入机制探索。

为此，Qu等人在《Journal of Nanobiotechnology》发表研究，首次通过人群流行病学分析与实验机制验证相结合的策略，系统揭示PT使用频率与精液MPs积累的关联性，并阐明PS-MPs通过FOXA1/p38通路诱导生殖细胞死亡的分子机制。

研究主要技术方法包括：1）基于200名育龄男性精液样本的微塑料检测（显微红外光谱与扫描电镜分析）；2）小鼠体内PS-MPs暴露模型（50 nm、5 μm、50 μm粒径干预8周）；3）精原细胞系（GC-1）体外培养与通路干预（p38抑制剂Adezmapimod及FOXA1 siRNA转染）；4）多组学整合分析（转录组测序、Western blot、Co-IP、ChIP等分子互作验证）。

研究结果

精液微塑料污染与塑料餐具使用频率显著相关

在200份精液样本中，MPs总体检出率达55.5%，共识别出128个MPs颗粒，以聚苯乙烯（PS, 32.03%）和聚氯乙烯（PVC, 36.72%）为主。多元线性回归分析显示，每日使用PT者精液中PS、PVC及总MPs含量显著升高（P<0.05）。分层分析进一步揭示，在BMI<24 kg/m²且频繁使用PT的个体中，总MPs暴露与精子浓度下降呈强关联（P=0.08）。

PS-MPs在小鼠睾丸及精原细胞中积累并诱发精子质量下降

通过扫描电镜确认PS-MPs的球形形态与粒径均一性（图2A）。活体荧光成像显示三种粒径PS-MPs均可在睾丸组织富集（图2B），流式细胞术证实50 nm PS-MPs更易被GC-1细胞内化（图2C）。动物实验表明，50 nm PS-MPs暴露使小鼠精子浓度、总运动力和前向运动力分别下降33.23%、21.49%和37.82%，畸形率显著升高（图3A-B）。HE染色与透射电镜揭示睾丸生精小管萎缩、细胞排列紊乱及自噬溶酶体增多（图3C-D）。

PS-MPs通过激活自噬与凋亡通路损害生殖功能

转录组分析发现50 nm PS-MPs组中自噬与凋亡相关基因显著富集（图4A-B）。qPCR与Western blot验证小鼠睾丸中ATG5、ATG7、Beclin1、LC3β和P62表达上调（图4C-D），免疫荧光与免疫组化进一步证实LC3β与Beclin1蛋白水平升高（图4E-F）。TUNEL染色与Annexin V/PI检测显示PS-MPs促进睾丸细胞与GC-1细胞凋亡（图5A-B），线粒体途径凋亡蛋白（Bax、Bad、cleaved-Caspase3/9）激活而死亡受体途径（Fas/FasL）未受影响（图5C-G）。

FOXA1/MAP3K1/p38/c-fos通路介导PS-MPs的生殖毒性

Western blot分析显示50 nm PS-MPs显著提升睾丸与GC-1细胞中MAP3K1、p-p38及p-c-fos蛋白表达（图6A-E），而p-ERK与p-JNK未见明显变化。p38抑制剂Adezmapimod可逆转c-fos磷酸化（图6F-G）。机制上，PS-MPs诱导转录因子FOXA1（而非NUR77）表达上调（图7A-B），GRAMM分子对接与Co-IP实验证实FOXA1与MAP3K1直接结合（图7C-E），ChIP-qPCR证明FOXA1特异性结合MAP3K1启动子区域（图7D）。FOXA1 siRNA干预可抑制MAP3K1/p38/c-fos通路激活（图7F-G）。

结论与意义

本研究首次提供人群证据表明塑料餐具使用与精液微塑料积累正相关，且MPs暴露与精子浓度下降存在显著关联。从机制上揭示PS-MPs通过转录因子FOXA1激活MAP3K1/p38/c-fos信号轴，诱导精原细胞自噬与凋亡，最终导致精子质量下降。该研究不仅拓宽了对环境污染物生殖毒性机制的理解，还为男性不育的干预提供了新靶点（FOXA1/p38通路），具有重要的公共卫生价值与临床转化潜力。