性激素结合球蛋白单体与雌二醇、二氢睾酮和睾酮复合物的量子生物化学表征及其分子机制研究

本文通过分子对接、分子动力学和量子力学计算，揭示了性激素结合球蛋白（SHBG）与三种性激素（EST/DHT/TES）的结合机制，发现SHBG::DHT结合亲和力最高，并关键残基SER42、PHE67等为药物靶点设计提供了新方向。

　　

亮点

SHBG、雌二醇、二氢睾酮和睾酮的获取与制备

SHBG与EST和DHT结合的三维构象从蛋白质数据库（PDB）中获取，编号分别为1LHU（分辨率1.80??）和1D2S（分辨率1.55??）。未解析残基通过SWISS-MODEL服务器建模，锌和糖基化未包含在模型中。

分子对接分析

类固醇激素与SHBG的对接分数相似（图2）。EST识别出三种结合模式，DHT四种，TES五种，均占据高亲和力结合位点，结合能范围分别为?11.6至?9.0?kcal·mol^?1、?11.2至?9.2?kcal·mol^?1和?11.4至?9.1?kcal·mol^?1。与晶体结构相比，EST和DHT的顶级对接位置高度一致，而TES因缺乏结构数据而呈现多样结合模式。

讨论

SHBG是男性生殖系统疾病和代谢紊乱的潜在药物靶点及生物标志物。通过晶体学、分子动力学和MMGBSA等多种技术，SHBG与类固醇激素的结合已得到广泛研究。本研究首次应用量子力学深入揭示了SHBG与DHT、EST和TES的结合机制，发现SHBG::TES在结构和能量上与SHBG::EST和SHBG::DHT高度相似。量子计算显示结合亲和力顺序为：SHBG::DHT > SHBG::EST > SHBG::TES。关键残基SER42、PHE67、MET107和MET139表现出最低相互作用能，突显了它们在SHBG耦合和激素运输中的核心作用。

结论

本研究通过整合分子对接、经典分子动力学和量子力学方法，理论探讨了SHBG单体与DHT、EST和TES三大类固醇激素的结合相互作用。结果证实分子 docking 能可靠复现实验验证的结合姿态，尤其对DHT和EST。量子力学分析进一步揭示了结合亲和力差异及关键残基贡献，为靶向SHBG的药物发现提供了新见解。