《Journal of Thrombosis and Haemostasis》：Preclinical safety and bleeding evaluation in swine for an siRNA-lipid nanoparticle that prevents excess fibrinogen synthesis
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该研究通过siRNA疗法在大型猪类动物模型中成功降低纤维蛋白原水平，证实其可安全预防静脉血栓栓塞（VTE），效果持续超过一周且可通过补充纤维蛋白原逆转，优于传统低分子肝素药物。
莫妮卡·S·西德勒（Monica S. Seadler）|弗朗切斯卡·费拉雷索（Francesca Ferraresso）|哈尔恩·M·特纳（Halen M. Turner）|劳拉·M·凯特尔博特（Laura M. Ketelboeter）|张友杰（Youjie Zhang）|凯瑟琳·巴迪奥尔（Katherine Badior）|威廉·G·海森（William G. Hayssen）|泰勒·陈（Taylor Chen）|安珀·L·豪根（Amber L. Haugen）|马西莫·F·考（Massimo F. Cau）|玛德莱娜·罗伯逊（Madelaine Robertson）|查德·斯凯尔（Chad Skaer）|穆斯坎·班萨尔（Muskan Bansal）|帕特里克·B·墨菲（Patrick B. Murphy）|马克·德·莫亚（Marc de Moya）|米切尔·R·戴尔（Mitchell R. Dyer）|克里斯蒂安·J·卡斯特鲁普（Christian J. Kastrup）
威斯康星医学院外科系，创伤科，密尔沃基，WI 53226，美国
摘要
背景
纤维蛋白原水平可能因炎症、创伤或手术而显著升高，这会增加静脉血栓栓塞症（VTE）的风险。我们开发了一种小干扰RNA（siFibrinogen），能够在啮齿动物模型中减少纤维蛋白原的生成和血栓形成，效果在给药后数小时内显现，并且作用可持续超过一周。本研究旨在验证在临床前大型动物模型中下调纤维蛋白原是否可行且安全。我们假设纤维蛋白原的水平可以被可控地降低到既能维持止血功能又能避免当前标准治疗药物（低分子肝素，LMWH）局限性的程度。
目的
为了预防创伤和手术患者的并发症，本研究评估了一种新型静脉血栓栓塞症（VTE）预防疗法的临床前安全性和可行性。
方法
雌性约克夏猪/杂交猪（体重7-15公斤）被给予siFibrinogen、LMWH或安慰剂。在已建立的出血性休克模型中评估止血效果。通过给予纤维蛋白原浓缩物来评估其可逆性。
结果
猪体内的循环纤维蛋白原水平随着siFibrinogen的给药而呈剂量依赖性下降，且这种效果可持续超过一周。与LMWH或安慰剂相比，将纤维蛋白原水平降低至0.4 g/L以下并未影响出血性休克时的止血功能。给予纤维蛋白原浓缩物后，siFibrinogen的作用可被逆转。未观察到与给药相关的不良反应或毒性。
结论
siFibrinogen是一种有前景的新型VTE预防方法，可以避免LMWH的局限性。在患者护理早期使用siFibrinogen可以持续且可预测地降低纤维蛋白原水平，从而预防血栓形成，同时保持止血功能。
