Nrf2通过调控铁过载和脂质过氧化缓解氟中毒肝损伤的作用机制

本研究揭示了核因子E2相关因子2（Nrf2）在慢性氟中毒所致肝损伤中的保护机制。通过人群流行病学调查和动物实验证实，氟暴露会引发肝铁代谢紊乱（FPN1/hepcidin/S100A9）和脂质过氧化损伤（MDA/ROS/GPX4），而激活Nrf2通路可显著改善上述病理变化。该发现为靶向Nrf2通路干预氟中毒肝损伤提供了新策略。

　　

^亮点

^材料

NaF（Sigma-Aldrich公司）；DMEM/F12培养基（Thermo Scientific公司）；Nrf2、FTL（铁蛋白轻链）、GAPDH及β-肌动蛋白抗体（Proteintech公司）；pNrf2（Ser40位点磷酸化）抗体（Sabbiotech公司）；FPN1抗体（Boster公司）；hepcidin抗体（Zenbio公司）；S100A9抗体（ABclonal公司）；HRP标记的二抗（中杉金桥公司）。

^{氟中毒地区居民肝功能与氟斑牙关联性分析}

如表3所示，氟中毒地区居民血清ALT和AST活性（包括超出正常值ALT:0–40 IU/L、AST:0–38 IU/L的异常率）显著高于非病区人群。此外，该地区氟斑牙发生率高达57.31%。通过相关性分析发现，肝功能异常程度与氟斑牙严重程度呈正相关（P<0.05）。

^讨论

本研究流行病学数据显示，氟中毒地区居民肝功能异常发生率显著高于非病区。病区居民血清ALT和AST异常率分别达24%和29%，而非病区仅4%。肝功能损伤程度与氟斑牙严重程度呈正相关，提示氟暴露对肝脏的损害具有剂量效应关系。动物实验进一步证实，氟中毒大鼠出现肝细胞空泡变性、线粒体嵴断裂等超微结构损伤，伴随铁代谢关键蛋白（FTL、FPN1、hepcidin、S100A9）表达紊乱和脂质过氧化指标（MDA↑、ROS↑、GSH↓、GPX4↓、SLC7A11↓）异常。细胞实验中发现，过表达Nrf2能逆转氟诱导的铁过载和脂质过氧化损伤，而沉默Nrf2则加剧该过程，表明Nrf2通过调控铁稳态和抗氧化通路发挥肝保护作用。

^结论

本研究从人群、动物、细胞多层次证实：慢性氟中毒通过破坏铁稳态（铁离子蓄积、S100A9介导的Fe²⁺转化）和诱发脂质过氧化（GPX4/SLC7A11通路抑制）导致肝损伤，而Nrf2激活可对抗上述病理过程。这为靶向Nrf2通路防治氟中毒肝损伤提供了理论依据。