基于东亚始祖变异的Mpzl2基因精准补充疗法成功挽救遗传性听力损失小鼠模型

本研究针对DFNB111型听力损失，开发了基于AAV载体的MPZL2基因补充疗法。研究人员发现MPZL2 p.Q74*是东亚人群的始祖突变，并成功构建了相应的小鼠模型。通过优化启动子选择（EF1α替代CAG），有效避免了耳毒性，实现了长达24周的听觉功能恢复。该研究为遗传性耳聋的基因治疗提供了重要理论基础和实践方案。

　　

听力损失是人类最常见的感官障碍疾病，其中遗传因素在发病机制中占据重要地位。在已知的87个常染色体隐性遗传非综合征性听力损失相关基因中，MPZL2基因突变与轻度至中度听力损失（DFNB111）密切相关。值得注意的是，研究人员发现MPZL2 p.Q74*突变可能是东亚人群特有的始祖突变，这一发现为针对特定人群开发精准治疗方案提供了重要依据。

为了深入探索DFNB2基因治疗的可行性，研究团队首先通过对多个家系的分析确认了MPZL2基因双等位基因突变与听力损失的因果关系。随后，他们成功构建了模拟人类疾病的Mpzl2 p.Q74*基因敲入小鼠模型，该模型表现出进行性、斜坡型听力损失特征，并伴有Deiter细胞退化现象。

在基因治疗策略开发过程中，研究人员尝试使用AAV-DJ或AAV-PHP.eB载体在CAG启动子控制下递送人MPZL2（hMPZL2），但发现该方案会导致耳毒性。通过将启动子更换为EF1α，并采用AAV-DJ载体（DJ-EF1α-hMPZL2）进行递送，成功避免了毒性问题，在Mpzl2^Q74/Q74小鼠中实现了长达24周的听觉功能维持和Deiter细胞存活。

关键技术方法包括：家系基因突变分析确定MPZL2 p.Q74*为东亚始祖突变；基因敲入小鼠模型构建；AAV载体（DJ/ PHP.eB）介导的基因递送系统；不同启动子（CAG/EF1α）表达调控优化；听觉功能长期随访评估（最长24周）。

研究结果：

家系分析发现

通过对多个听力损失家系的研究，发现MPZL2基因双等位基因突变是致病原因，其中p.Q74*突变在东亚人群中具有始祖突变特征。

小鼠模型构建

成功建立Mpzl2 p.Q74*基因敲入小鼠模型，该模型表现出进行性听力下降和Deiter细胞退化，完美模拟人类疾病表型。

基因治疗优化

发现CAG启动子控制的hMPZL2表达会产生耳毒性，而EF1α启动子能安全有效地实现转基因表达，为临床转化提供重要参数。

长期疗效验证

DJ-EF1α-hMPZL2治疗方案在突变小鼠中展示出持续24周的听觉功能改善和细胞保护效果，证明其长期安全性及有效性。

该研究首次证实了针对MPZL2相关听力损失的基因补充疗法的可行性，通过启动子优化成功解决了转基因表达毒性问题。研究结果不仅为DFNB111的治疗提供了具体方案，更重要的是强调了在AAV基因治疗中精确调控靶细胞和转基因表达的关键作用，为其他遗传性耳聋的基因治疗研究提供了重要参考。