综述：肠道菌群介导SGLT-2抑制剂对双相情感障碍的保护作用：一项中介孟德尔随机化研究

本综述创新性地运用孟德尔随机化（MR）方法，揭示了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂可能通过调节肠道菌群（如梭状芽孢杆菌Clostridium sporosphaeroides）降低双相情感障碍（BD）发病风险。研究鉴定了钙信号通路、神经活性配体-受体相互作用等关键分子途径，以及COQ2、PKM等枢纽基因，为理解BD的肠-脑轴机制及开发菌群靶向疗法提供了重要遗传学证据。

　　

背景

双相情感障碍（BD）是一种复杂的精神疾病，以极端的情绪波动为特征，包括躁狂或轻躁狂发作以及重度抑郁。该病不仅影响患者的精神健康，还损害其社会功能和生存质量。全球患病率约为1%，具有高遗传度，且与脑结构异常、肠-脑轴失调等因素相关。流行病学研究发现BD与2型糖尿病（T2DM）存在显著关联，BD患者罹患T2DM的风险近乎翻倍。这提示两者可能共享炎症等共同病理机制。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂作为一类口服降糖药，因其心血管和肾脏保护作用而广泛应用。此外，研究提示其可能具有抗炎和神经保护潜力，例如在抑郁样小鼠模型中改善认知障碍。同时，肠道菌群通过肠-脑轴与中枢神经系统进行双向通讯，在精神疾病的发病机制中扮演重要角色。SGLT-2抑制剂可能通过改善代谢状态，间接影响肠道菌群的组成和功能。

研究目的

本研究旨在利用孟德尔随机化（MR）方法，探讨SGLT-2抑制剂、肠道菌群与BD风险之间的因果关系。具体目标包括：验证SGLT-2抑制剂对BD的直接因果效应；识别在其中起中介作用的关键肠道菌群；并阐明连接三者的潜在分子通路。

研究方法

研究采用两样本MR分析，基于欧洲人群的全基因组关联研究（GWAS）数据。对于肠道菌群和BD，工具变量（IV）的筛选标准为p < 5×10^-8。主要采用逆方差加权（IVW）法进行因果效应估计，并辅以多种敏感性分析以确保结果的稳健性。通过中介分析评估肠道菌群在SGLT-2抑制剂与BD关系中的介导作用。进一步地，利用基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）进行功能富集分析，结合基因表达数据集（GSE5388）和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，以识别关键生物学通路和枢纽基因。

研究结果

SGLT-2抑制剂与BD的因果关联

MR分析显示，SGLT-2抑制剂对BD风险存在显著的负向因果效应，其比值比（OR）为0.104（95%置信区间CI: 0.048–0.228, p < 0.001）。这表明遗传预测的SGLT-2抑制剂使用与较低的BD发病风险相关。

肠道菌群的中介作用

中介分析发现，SGLT-2抑制剂对BD的保护作用部分由肠道菌群介导，特别是梭状芽孢杆菌（Clostridium sporosphaeroides）的丰度，其介导比例约为4.1%。该中介效应在名义p值阈值下显著，但经过多重检验校正后未达显著性。此外，在分析的473个肠道菌群分类单元中，有368个显示出与BD存在因果关联的证据。

关键通路与基因

功能富集分析显著富集于钙信号通路（p < 0.001）和神经活性配体-受体相互作用通路。对BD患者前额叶皮层组织的基因表达分析发现，GANC基因表达出现显著失调（p = 0.048）。PPI网络分析揭示了COQ2和PKM等枢纽基因，这些基因涉及线粒体功能和G蛋白偶联受体（GPCR）活性。

讨论

本研究首次系统性地应用MR方法探讨了SGLT-2抑制剂、肠道菌群与BD之间的因果路径。结果支持SGLT-2抑制剂可能通过调节肠道菌群（如梭状芽孢杆菌）发挥对BD的保护作用。所发现的钙信号通路、神经活性配体-受体相互作用等关键通路，以及GANC、COQ2、PKM等差异表达基因和枢纽基因，凸显了代谢-免疫相互作用在BD病理生理中的重要性。这些发现为未来研究SGLT-2抑制剂在精神疾病中的潜在应用价值，以及开发以肠道菌群为靶点的干预策略提供了新的遗传学视角和理论依据。

结论

本研究通过孟德尔随机化分析，揭示了SGLT-2抑制剂可能通过调节肠道菌群来降低双相情感障碍风险的潜在因果通路，并识别了相关的关键代谢通路和靶基因。这些发现不仅深化了对BD发病机制的理解，也为基于代谢-免疫调控的新疗法开发奠定了理论基础。未来需要跨学科合作，推动遗传学证据向临床应用的转化。需要注意的是，本研究主要基于欧洲人群数据，其结论有待在更广泛的人群中进行验证。