杂环二氮基衍生物及其金属配合物的合成：探索其抗氧化、抗菌潜力，并通过计算机模拟方法针对与糖尿病相关的酶进行靶向研究

《Polyhedron》：Synthesis of heterocyclic Diazenyl derivatives and their metal complexes: Exploring antioxidant, antimicrobial potential and in silico targeting of diabetes related enzymes

该研究合成了3-氨基-2-氯吡啶衍生物（SC8-SC14）及其铜、铁、镍金属配合物，通过FTIR、NMR、XRD等多种技术表征结构，评估抗氧化、抗菌活性及分子对接，显示SC8对糖尿病相关酶具有显著抑制活性，为医药开发提供新方向。

　　

作者：Shaista Habib、Rukhsana Tabassum、Zulfiqar Ali Shahid、Muhmmad Saad Ashraf、Khurram Fayyaz 所属机构：巴基斯坦巴哈瓦尔普尔伊斯兰大学化学研究所（Bahawalpur 63100）

摘要

随着传统药物耐药性的增加，对有效药物的需求日益迫切。在本研究中，通过重氮化方法合成了一系列二氮基衍生物（3-氨基-2-氯吡啶，SC8-SC14），并在控制pH值的条件下通过配位反应合成了它们的金属（Cu2?、Fe2?、Ni2?）配合物。通过FTIR、NMR、质谱、UV-Vis、TGA、XRD、摩尔电导率、Job法、元素分析和EPR光谱等综合分析技术验证了这些配合物的稳定性和性质。评估了这些化合物的抗氧化（DPPH和NO）、抗菌及分子对接潜力。其中，衍生物SC8表现出较强的抗氧化活性（IC50 = 4.59 μg/mL），与抗坏血酸（IC50 = 2.16 μg/mL）相当。使用革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌）及革兰氏阴性菌（大肠杆菌和假单胞菌）测定了其抗菌活性、最小抑菌浓度（MIC）和最小杀菌浓度（MBC），以阿米卡星作为对照药物。此外，还进行了与Oligo-1,6-葡萄糖苷酶（3AJ7）和甘露糖基寡糖苷酶（4J5T）的分子对接实验，结果显示SC8与这两种酶的结合能分别为-8.5和-8.6 kcal/mol。这些发现表明这些化合物在药物化学领域具有潜在的应用价值。

引言

病原体对传统药物耐药性的增强促使人们开发新的治疗剂并进行结构改造，以应对可能引发严重健康问题甚至死亡的疾病[1]。二氮基化合物是一类具有多样且强生物活性的杂环化合物。图1展示了部分重要的二氮基化合物。1858年，Peter Griess首次报道了二氮基化合物的合成方法，这一方法被称为重氮化反应[2]。此后，含二氮基的化合物被证实具有多种生物活性，包括抗黑色素生成、抗炎、抗惊厥、抗结核、镇痛、DNA结合和抗溃疡作用[3]；此外，二氮基取代基还展现出抗真菌[5]、抗癌、抗氧化和抗菌潜力[6,7]。 除了药用领域，二氮基化合物还因其结构多样性和色性而被广泛用作染料[8]。杂环骨架中存在的氮（N）、氧（O）和硫（S）等杂原子进一步增强了其治疗潜力，使其成为化疗、药物化学和药理学研究的理想候选物[9,10]。这些杂环二氮基化合物最常见的合成途径是对芳香胺或杂环胺进行重氮化[11]。杂环二氮基衍生物在多种生物环境中表现出有效性，如抗菌[12]、抗病毒[13]、抗真菌[14]、抗肿瘤[15]、抗黄瓜花叶病毒[16]和抗烟草花叶病毒[17]作用。其广泛的生物活性使其可用于治疗色素沉着、溃疡、增生、结核病、血吸虫病、酶抑制和睡眠病等多种疾病[18,19]。 除了医药应用外，二氮基化合物还应用于造纸、纺织染色、复印技术、激光材料、皮革加工、化学传感和激光打印传感器等科学和工业领域[20,21]；同时，它们也被用于液晶显示器、电光器件、计算建模、喷墨打印、光致变色系统、太阳能电池、金属色变指示剂、荧光团调制、生物成像以及固态发光材料等先进技术[22]。此外，金属离子在生物系统中的作用至关重要，金属离子与二氮基化合物的相互作用显著影响药物的效果和作用时间[23,24]。杂环二氮基化合物的螯合金属配合物通常具有更好的生物利用度和抗癌活性，尤其是在微摩尔浓度下对人类癌细胞具有显著效果[25]。 本研究合成了二氮基衍生物3-氨基-2-氯吡啶（SC8-SC14）及其金属（Cu2?、Fe2?、Ni2?）配合物，并通过FTIR、1H NMR、13C NMR、EPR、质谱、UV-Vis光谱、X射线衍射、热重分析、摩尔电导率、Job法和元素分析对其进行了全面表征。为了评估其潜力，还对其进行了抗氧化、抗菌作用以及针对糖尿病相关酶的计算机模拟研究。

材料

3-氨基-2-氯吡啶、β-萘酚、间苯二酚、4-羟基香豆素、Meldrum酸、二甲酮、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、亚硝酸钠、氢氧化钠和盐酸均从Sigma Aldrich、BDH和Merck等商业供应商处采购，所有试剂均按原样使用，无需额外纯化。所用溶剂包括乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲甲酰胺、丙酮、氯仿、正己烷和环己烷。

化学过程

3-氨基-2-氯吡啶的二氮基衍生物通过与β-萘酚、间苯二酚、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、Meldrum酸和4-羟基香豆素等偶联剂的重氮偶联反应制备，反应产率和纯度均较高，通过TLC确认反应完成。所得二氮基配体（SC8-SC14）及其金属配合物通过NMR、EPR、UV-Vis、FTIR、TGA、XRD和质谱进行了表征。

结论

在低温（0–5°C）条件下，高产率（71–92%）合成了系列药用二氮基衍生物（SC8–SC14）及其对应的金属配合物。通过UV-Vis、NMR、XRD、FTIR、EPR和质谱对其结构和物理化学性质进行了分析。生物活性评估包括对抗枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌的抗菌效果。

作者贡献声明

- **Shaista Habib**：撰写初稿、方法设计、实验实施。 - **Rukhsana Tabassum**：审稿与编辑、项目监督、资金筹集。 - **Zulfiqar Ali Shahid**：数据可视化处理。 - **Muhmmad Saad Ashraf**：数据整理与可视化。 - **Khurram Fayyaz**：数据可视化处理。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢巴哈瓦尔普尔伊斯兰大学化学研究所提供的研究支持，同时感谢高等教育委员会提供的分析设施（文件编号：ASIP/R&D/HEC/2023/5/12594/91）。