RAS通路垂直抑制新策略：BI-3406联合Trametinib在KRAS变异肿瘤中的协同效应与临床前研究

本综述系统评估了KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）通路靶向治疗的最新进展，重点探讨了SOS1（Son of Sevenless homolog 1）抑制剂BI-3406、SHP2（Src homology 2 domain–containing protein tyrosine phosphatase）抑制剂Batoprotafib（TNO155）与KRAS G12C特异性抑制剂Sotorasib（AMG 510）的单药及联合用药效果。通过多细胞类型肿瘤球体模型（含内皮细胞HUVEC、间充质干细胞hMSC）的高通量筛选，研究揭示了RAS/MEK/ERK通路垂直抑制（如BI-3406联合MEK抑制剂Trametinib）在KRAS变异肿瘤（包括非小细胞肺癌NSCLC、胰腺导管腺癌PDAC、结直肠癌）中的显著协同作用，为克服KRAS靶向治疗耐药性提供了新思路。

　　

Abstract

KRAS基因是人类癌症中最常发生变异的致癌基因之一，KRAS蛋白曾长期被视为不可成药靶点。近年来针对致癌KRAS的策略包括直接抑制KRAS蛋白及其上下游信号通路介质。本研究通过多细胞类型肿瘤球体高通量筛选，评估了SHP2抑制剂Batoprotafib、SOS1抑制剂BI-3406和KRAS G12C抑制剂Sotorasib的单药及联合用药活性。结果显示，Sotorasib和Batoprotafib对KRAS G12C球体具有选择性，而BI-3406 across KRAS变异均显示活性。RAS/MEK/ERK通路的垂直抑制（如SHP2/SOS1抑制剂联合MEK抑制剂Trametinib或ERK抑制剂Temuterkib）效果显著。研究还发现BCL-2抑制剂Venetoclax与KRAS通路抑制剂联用可产生协同细胞毒性。

Introduction

RAS蛋白是一类小GTP水解酶（GTPase），其中KRAS在胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌等高死亡率癌症中频繁变异。KRAS通过鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）和GTP酶激活蛋白（GAP）调控信号转导。KRAS G12C变异体的靶向抑制剂Sotorasib通过稳定非活性GDP结合构象，成为首个进入临床试验的KRAS G12C抑制剂，并于2021年获FDA批准用于治疗携带KRAS G12C的晚期NSCLC。作为间接抑制策略，SOS1抑制剂BI-3406和SHP2抑制剂Batoprotafib通过阻断RAS激活上游信号，在多种KRAS变异肿瘤中展现潜力。

Materials and Methods

研究采用19个恶性细胞系（包括患者来源细胞系和HOP-62 NSCLC细胞系）与HUVEC、hMSC构建多细胞类型肿瘤球体模型。通过CellTiter-Glo 3D检测细胞活性，使用Bliss独立性模型评估联合用药效果，并计算存活曲面下体积（VUS）量化总体反应。

Results

单药实验显示，Sotorasib和Batoprotafib对KRAS G12C球体具有选择性杀伤作用，而BI-3406活性广泛。在联合用药中：

1. 1.
   垂直通路抑制：Batoprotafib或BI-3406与Trametinib/Temuterkib联用，在KRAS G12C模型中呈现显著协同效应（Bliss评分>0）。
2. 2.
   上游受体抑制：多靶点RTK抑制剂Nintedanib与Batoprotafib或BI-3406联用，在多种KRAS变异模型中有效。
3. 3.
   双通路抑制：Batoprotafib与mTORC1/2抑制剂Sapanisertib或AKT抑制剂Ipatasertib联用，选择性作用于KRAS G12C模型。
4. 4.
   凋亡通路调控：Venetoclax与Sotorasib、Batoprotafib或BI-3406联用产生叠加或协同毒性。
5. 5.
   KRAS通路双重抑制：Sotorasib与Batoprotafib联用在KRAS G12C球体中展示协同活性。

Discussion

本研究证实了RAS通路垂直抑制在临床前模型中的治疗潜力。SOS1/SHP2抑制剂与下游MEK/ERK抑制剂的协同作用提示了克服反馈激活的新策略。针对PI3K/AKT/mTOR通路或凋亡通路的联合方案，为KRAS变异肿瘤的个性化治疗提供了多元方向。目前多项相关联合疗法已进入临床试验阶段（如NCT04111458、NCT04292119），展望未来，基于肿瘤分子特征的精准联合用药将进一步提升KRAS靶向治疗的临床效益。