杏仁核自噬下调可缓解创伤后应激障碍模型小鼠焦虑样行为——区域特异性机制的新发现

本刊推荐：为阐明自噬在创伤后应激障碍(PTSD)神经环路中的区域特异性作用，研究人员通过单次延长应激(SPS)和恐惧条件化(FC)模型，发现特异性抑制杏仁核（而非前额叶皮层或海马）的自噬活性可显著缓解焦虑样行为。该研究首次证实自噬对PTSD的影响具有脑区依赖性，为靶向自噬的区域特异性干预提供了新思路。

　　

创伤后应激障碍（Post-traumatic Stress Disorder, PTSD）是一种由创伤性经历引发的严重情绪障碍，患者常表现出长期焦虑、闯入性记忆和情绪麻木等症状。尽管已知mPFC（内侧前额叶皮层）、海马和杏仁核等脑区构成的神经环路介导了PTSD的核心症状，但导致这些脑区活动模式长期改变的细胞机制尚未明确。理论上，应激触发的细胞事件可能通过调节记忆印迹神经元（engram neurons）的突触强度来维持这种长期改变。自噬（autophagy）作为细胞应对应激的自我降解过程，此前在PTSD动物模型中被发现存在异常激活，但其在PTSD相关神经环路中是否具有区域特异性作用仍待揭示。

为回答这一问题，温州医科大学团队在《Translational Psychiatry》发表了最新研究成果。他们通过行为学测试、分子生物学技术和病毒介导的基因操作等方法，系统探讨了自噬在PTSD不同脑区中的作用差异。

研究主要采用以下关键技术：1）通过单次延长应激（SPS）和恐惧条件化（FC）建立PTSD小鼠模型；2）使用立体定位注射技术进行脑区特异性干预（侧脑室、杏仁核、mPFC和海马微量注射）；3）通过Western blot和免疫荧光检测自噬相关蛋白（Atg7、Beclin-1、LC3-II）表达；4）利用开放场测试（OFT）、高架十字迷宫（EPM）等行为学范式评估焦虑样行为；5）采用Fmr1基因敲除小鼠（Fmr1 KO）作为先天自噬缺陷模型。

自噬在PTSD模型小鼠大脑中上调

通过SPS模型验证发现，小鼠出现明显焦虑样行为（OFT中心区域停留时间减少，EPM开放臂进入次数降低），同时大脑前额叶皮层、海马和杏仁核中自噬标志蛋白Atg7、Beclin-1和LC3-II表达显著升高。有趣的是，外周器官中仅肝脏表现出自噬上调。免疫荧光共染色显示，杏仁核中Beclin-1荧光强度与神经元激活标志c-Fos呈正相关，提示神经元激活与自噬上调存在关联。

化学抑制自噬可缓解焦虑样行为

通过侧脑室注射自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）抑制自噬后，SPS小鼠在OFT和EPM中的焦虑样行为显著改善，同时大脑各区域自噬蛋白表达下降。

基因抑制自噬可缓解焦虑样行为

采用慢病毒介导的shRNA-Atg7进行侧脑室注射，有效降低Atg7表达后，SPS小鼠的焦虑样行为同样得到缓解。在恐惧条件化模型中也观察到shRNA-Atg7处理组小鼠恐惧消退增强且焦虑行为减轻。

杏仁核特异性自噬抑制足以缓解焦虑

通过立体定位注射将shRNA-Atg7特异性导入杏仁核，可显著缓解SPS诱导的焦虑样行为。而相同干预作用于mPFC或海马则未见类似效果，表明自噬对PTSD的影响具有脑区特异性。

Fmr1 KO小鼠的焦虑抵抗表型可被杏仁核自噬激活逆转

研究发现Fmr1 KO小鼠（先天自噬水平低下）在SPS暴露后表现出较弱的焦虑样行为。通过杏仁核注射Raptor shRNA（可激活自噬）可逆转这种焦虑抵抗 phenotype，进一步证实杏仁核自噬活性在PTSD焦虑中的关键作用。

该研究首次揭示自噬在PTSD中的作用具有显著的脑区特异性：虽然应激后多个脑区均出现自噬上调，但仅杏仁核的自噬活性与焦虑样行为直接相关。这一发现不仅解释了此前关于自噬在神经系统中作用矛盾的争议，还为开发针对PTSD的脑区特异性治疗策略提供了重要理论依据。从转化医学角度，研究提示针对杏仁核自噬通路的精准调控可能成为PTSD治疗的新方向，同时强调在评估自噬调节剂的中枢作用时需充分考虑其区域特异性效应。