双酚S通过多维度机制解析诱导精子发生障碍的分子靶点与协同毒性网络

本综述采用网络毒理学、生物信息学、系统机器学习与单细胞分析等多维策略，揭示双酚S（BPS）通过干扰cAMP、MAPK、VEGF及PI3K-Akt等多通路形成协同毒性网络，并鉴定CTSK、GSTZ1、PDE4D为核心诊断生物标志物，为BPS生殖毒性风险评估提供新视角。

　　

Highlight

通过整合数据集GSE45885、GSE45887和GSE6872，共鉴定出2,116个差异表达基因（DEGs），包括1,309个上调基因和807个下调基因（图1A）。此外，利用ChEMBL、Batman、SwissTargetPrediction和PharmMapper数据库筛选BPS的潜在毒理学靶点，共获得218个靶点。通过差异基因与毒理学靶点的交集分析，最终确定20个与BPS诱导精子发生障碍显著相关的关键靶点。

Discussion

双酚类化合物作为工业中广泛使用的化学添加剂，已成为全球性的环境内分泌干扰物[24]。尽管动物和细胞研究均表明双酚S（BPS）可能损害啮齿类动物的生精功能[21][23][28]，但BPS暴露影响精子发生的机制仍需深入探索[23]。本研究结合网络毒理学、生物信息学、系统机器学习、单细胞分析和生物分子建模等整合方法，首次揭示BPS通过协同干扰cAMP、MAPK、VEGF和PI3K-Akt等多条信号通路，形成多维毒性网络，从而破坏精子发生过程。通过系统性机器学习筛选，我们进一步锁定CTSK、GSTZ1和PDE4D作为BPS干扰精子发生的核心靶点。这些枢纽基因在睾丸组织中特异性表达，主要富集于支持细胞、管周肌样细胞、精原细胞和精母细胞等生殖相关细胞类型。生物分子建模结果还表明，BPS与这些枢纽蛋白之间存在强结合亲和力，从分子层面揭示了其直接相互作用机制。

Conclusions

基于网络毒理学分析，本研究揭示双酚S（BPS）可能通过协同干扰cAMP通路、MAPK通路、VEGF通路和PI3K-Akt通路等多条信号通路，破坏精子发生过程，形成多通路毒性网络。通过整合113种机器学习算法的系统性筛选，我们鉴定出CTSK、GSTZ1和PDE4D作为BPS干扰精子发生的枢纽靶点。这些枢纽基因在睾丸组织中特异性表达，并主要富集于生殖细胞类型。生物分子建模进一步证实了BPS与这些枢纽蛋白之间的强结合能力。本研究不仅为BPS的生殖毒性风险评估提供了关键见解，还通过多维度机制分析揭示了新的生物标志物和潜在干预靶点，推动了BPS生殖毒理学领域的发展。