雌激素相关受体ERRβ/ERRγ通过调控铁死亡相关基因表达参与肉牛肝炎的肝铁调素转录调控机制

本研究揭示了雌激素相关受体(ERR)β和ERRγ在体外能协同PGC-1α激活牛肝铁调素(HEPC)转录，并通过临床样本验证ERRs在肉牛肝炎病灶区与铁死亡、肝小叶中央区(PC)基因表达呈正相关，为阐明牛特异性铁代谢紊乱致肝炎的分子机制提供新视角。

　　

章节亮点

ERRβ和ERRγ与PGC-1α协同刺激牛HEPC转录

通过转录调控因子筛选系统，我们发现ERRγ能激活牛HEPC转录（数据未显示）。ERRγ属于ERR家族成员，其同源物ERRβ和ERRγ在HepG2细胞中均能显著刺激带有牛HEPC启动子的报告基因表达。既往研究表明PGC-1α可增强ERRγ的转录活性（Huss等，2002；Huppunen等，2004），本研究同样证实PGC-1α共表达能强化ERRβ或ERRγ诱导的牛HEPC转录。此外，ERRγ/PGC-1α介导的转录依赖于牛HEPC启动子中的特定区域（数据未显示），提示ERRs可能直接调控牛HEPC转录。

讨论

本研究首次证实ERRβ和ERRγ在细胞实验中激活牛HEPC转录。与既往报道一致（Huss等，2002；Huppunen等，2004），PGC-1α能增强ERRβ/ERRγ的转录活性。值得注意的是，ERRγ/PGC-1α的转录激活依赖于牛HEPC启动子特定序列。对肉牛肝脏样本的分析显示，肝炎病灶区中ERRβ、ERRγ及铁死亡相关基因（如GPX4、SLC7A11）、PC区标志基因（如CYP2E1、GLUL）表达均上调，且ERRs表达与PC区基因显著相关，而与门静脉周区(PP)基因无关联。HEPC在病灶与非病灶区表达无差异，推测ERRs可能通过调控铁死亡肝细胞中的HEPC表达参与肝炎进程。

结论

作为全身铁稳态的核心调控因子，HEPC在牛体内呈现独特调控模式。本研究明确ERRβ和ERRγ是牛HEPC转录的新型激活剂，其在肝炎病灶PC区铁死亡肝细胞中的上调可能局部调节HEPC表达。ERRβ/ERRγ或成为肉牛肝炎的新型调控靶点，为肝炎防治提供新思路。